W.v. Humboldt ( ) nyelvész M.J.Fox (1959- ) filmszínész A.Hitler ( ) politikus, diktátor S. Dali ( ) festımővész II.

Átírás

1 W.v. Humboldt ( ) nyelvész M.J.Fox (1959- ) filmszínész A.Hitler ( ) politikus, diktátor S. Dali ( ) festımővész II. János Pál ( ) egyházfı Muhammed Ali (1942 -) bokszoló Orbán Ottó ( ) költı

2 A Parkinson-kór klinikuma, differenciál diagnosztikája és kezelése dr. Nagy Ferenc

3 PARKINSON-KÓR Szövettani dg.: a substancia nigra meghatározott sejtcsoportjainak degeneratív pusztulása Lewy-testek a pusztuló neuronokban és más agytörzsi magvakban nigrostrialis pálya degenerációja

4 PET scan normal Parkinson s s Disease

5 Parkinson-kór PK prevalencia: / fı 40 év alatt 3-4/ év felett 500/ Magyarország: kb beteg? PD incidencia: 10-20/ fı/év Mo.-n gyógyszert szedık száma: re 4x-es növekedés (Myasaki, 2002) Hypo-/bradykinesis: Rigor (Fogaskerék) Nyugalmi tremor (Segment 84, 86) Tartási instabilitás (segment 1)

6 Diagnosis: Parkinson-kór Hypokinesis Aszimmetria Nyugalmi tremor Rigiditás Járászavar és posturális instabilitás (késıi tünet) Jól reagál a dopaminerg kezelésre Egyéb tünetek: Depresszió, szorongás, alvászavar (kb 50%) Kognitív zavar (15-30%) Autonóm tünetek

7 Parkinsonismus Primer Secunder Atípusos Parkinsonizmus Parkinson-kór Parkinsonizmus ismert eredettel Nem azonosítható azonosítható Idiopathiás -PSP -MSA (SND,Shy-Drager,OPCA) -CBD -Lewy-body D. Öröklıdı (5-15%) Marsden, 1994

8 Parkinson-syndromában meghalt betegek neuropathológiai diagnózisai Parkinson-kór % Multisystemas atrophia % Vascularis parkinsonismus 6-8 % Progresszív supranuclearis bénulás 3-6 % Alzheimer-kór 3-4 % Diffúz Lewy-test betegség 2-3 % Postencephalitises parkinsonismus 1-2 %

9 Prospektív diagnosztika Kezdetben féloldali tünetek, az aszimmetria megmarad Gyakori elsı tünet a nyugalmi tremor (25%-ban hiányzik! Szövettana is más) Progresszív kórlefolyás (tartási instabilitás!, elesések, freezing, autonom és mentális zavarok) levodopa hatékonysága (5 év után is) 5-6 éves levodopa kezelés után mellékhatásként motoros fluktuáció Egyéb idegrendszeri betegség hiánya

10 Pathogenesis of PD Genetics of PD (PARK1): Alfa-synuclein mutation (AD), early onset DP with dementia PARK2:(autosomal recessive) slow progression with distonia PARK3: (AD), PD PARK4: (AD) PD/Essential tremor PARK5: (AD), Familial PD PARK6: (AR), Familial PD, Early onset PARK7: (AR), Early onset PARK8: (AR), Early onset PARK9: (AR), Juvenile onset PARK10: (AR), late onset Envirometal agents: coffein, smoking, (60% owerall lower risk of PD among smokers, reduced MAO-B level in the smokers brain) head trauma, MPTP, pesticide exposure oxidative stress? reduction of glutation level, free radical generation (apoptosis, inflammation, exitotoxicity)

11 A Parkinson-kór diagnózisát megkérdıjelezı tünetek I. Ismételt stroke és koponya sérülés Encephalitits Neuroleptikus kezelés a tünetek megjelenésekor Tartós remisszió Csak féloldali tünetek 3 év után is Lefelé tekintési gyengeség Kisagyi és/vagy pyramis tünetek Autonóm zavarok a korai stádiumban Dementia 1 éven belül (a motoros tünetek megjelenése után) Nagy dózisú levodopa hatástalansága

12 A Parkinson-kór diagnozisát megkérdıjelezı tünetek II. Irreguláris tremor Myoclonus Súlyos dysarthria, dysphagia Végtagfájdalmak Perifériás neuropathia Motoneuron laesio CT eltérés Korai instabilitás és elesések

13 A Parkinsonismus klasszifikációja. Az típusos és secunder formák gyakorisága Multisystemas atrophia (MSA) (50%) - Striatonigralis degeneratio (SND) - Shy-Drager sy. (segment 15) - Sporadikus olivopontocerebellaris atrophia (OPCA) Progresszív supranuclearis bénulás (PSP) (20%) -Steele-Richardson-Olsewski disease (segment 22,23,26) Corticobasalis degeneratio (CBD) (10%) Parkinson-syndroma dementia betegségekben - Alzheimer-kór (15%) - Diffúz Lewy-test betegség (DLB) (10%) - Fronto-temporális dementiak Vasculáris (20-30%)

14 Multisystemas atrophia (MSA) Lehetséges MSA: Parkinsonismus tünetei (80%-ban) Cerebellaris tünetek (55%) 30 év feletti kezdet Pyramis tünetek(61%) levodopa hatástalan Valószínő MSA: Autonom zavarok(78%) (vizelet, széklet tartás, impotencia, verejték, könny, anisocoria, erılködéskor syncope, ortostatikus hypotonia, fekvéskor hypertonia!) Biztos MSA: szövettani diagnózis! (oligodendroglia zárványok)

15 Progresszív supranuclearis bénulás (PSP) 40 év feletti kezdet, gyors progresszió (5-10 év alatt ) LEFELÉ TEKINTÉSI GYENGESÉG!!! (<15 ) Korai tartási instabilitás, elesések, freezing Bradykinesis, axialis dystonia(hyperextendált) Dysarthria, dysphagia Frontalis tünetek (perseveratio, echolalia, liberatios jelek, apathia) Szemnyitási apraxia (ijedt,csodálkozás) Frontalis típusú dementia Alábbi tünetek hiánya: - kisagyi tünetek - megmagyarázhatatlan neuropathia és autonom zavar - érzészavarok - féloldali végtagataxia

16 Corticobasalis degeneratio (CBD) - Gyors, progresszív lefolyás (5-10 év) - aszimmetrikus kezdet évtizedben mozgászavar tünetei: corticalis tünetek levodopára nem reagáló apraxia akinetikus, rigid féloldali PS corticalis érzészavar végtag dystonia idegen kéz jelenség myoclonus (mozgásra fokozódik) (perietális chorea tünettan) tremor (posturális / kinetikus) Fontos: nincs járás és egyensúly zavar (MSA, PSP)!

17 Diffúz Lewy-test betegség klinikai diagnosztikai kritériumai (1997) Alaptünetek: Progresszív, ingadozó szellemi hanyatlás Memória zavar Éberség és figyelem zavar Visszatérı, részletes vizuális hallucinációk PS motoros tünetei A diagnózist alátámasztó tünetek: esések, syncope neuroleptikus érzékenység orthostaticus hypotonia psychosis ha Alzheimer-kórban kifejezett akinezis-rigor:erre gondolni ha PK-ban kifejezett dementia:erre gondolni

18 A Parkinsonismus klasszifikációja III. Parkinson-syndroma ismert eredettel (secunder parkinsonismus) Gyógyszer indukálta PS Toxikus PS Vascularis PS Infekciók okozta PS Metabolikus PS Traumás PS PS hyrocephalusban

19 SN % 100 Parkinson-kór Normál idiopáthiás 50 Presymptomás 0 postencephalitises MPTP Symptomás 60 év Agid,, 1991

20 A parkinson-kór kezeléséhez használt gyógyszerek Carbidopa/benserazid/levodopa (Sinemet, Modopar, Duellin) Dopamin agonisták (Bromocriptine, Pergolide, Pramipexol, Ropinirole, Apomorphine) Catecholamine-o-methyltransferase inhibitor (COMPT gátlók, Comtan) Amantadine (Viregyt-K, PK Mertz) Anticholinerg szerek Monoamin oxidase B inhibitors (Selegiline)

21 Terápiás lehetıségek Parkinsonkórban Dopamin szintézis növelése Dopamin release fokozása Dopamin reuptake gátlás Dopamin katabolizmuss gátlása Dopamin agonisták Egyéb transzmitter rendszerek Progresszió gátlása Mőtétek Fizikális terápia

22 L-DOPA (Levodopa) Hatásmechanizmus dopamin prekurzor, passzálja a VAG-t Hatás a legjobb anitparkinson szer (szubsztitúció!) hypokinesisre, bradykinesisre, tremorra Dózis individuális, max mg Mellékhatások gastointestinalis, psziches, hypotonia Készítmények: csak DDC gátlóval együtt!!

23 Késıi levodopa komplikációk Fluktuációk end-of-dose zavar on-off jelenség (seg.8,9,10) freezing (seg 42) Dyskinesiák peak dose dyskionesia low dose dyskinesia

24 A betegség elırehaladtával a terápiás ablak szőkül* A tünetek és a mellékhatások jelzik a levodopa terápiás ablak szőkülését* Diszkinéziák megjelenése Terápiás ablak Korai fázis Középsı stádium Elırehaladott állapot Hatékonyság megjelenése Egyenletes, kifejezett válasz A diszkinéziák nem, vagy csak ritkán jelentkeznek Levodopa koncentráció a plazmában Lerövidült idıtartam Gyakoribbá váló diszkinéziák Stocchi F, et al. Eur Neurol. 1996;36(suppl 1): Rövid, nem kielégítı válasz Az on idı hossza összefüggésben van a diszkinéziákkal

25 Deprenyl (Selegiline) Hatásmechanizmus MAO- B gátlás direkt scavanger hatás Hatás hypokinesisre, rigorra, bradykinesisre, kb 20%-kal csökkenti a levodopa igényt Dózis 10 mg teljes MAO-B gátlást okoz monoterápiában Mellékhatások enyhék, mint a levodopa MAO-A gátlók (moclobemide) sajtreakció?

26 COMT gátlók Hatásmechanizmus dopamin lebomlás gátlása, periferiásan és/vagy centrálisan Hatás megfelel a levodopa hatásnak, kb 30-35%- kal csökkenti a levodopa igényt önállóan nem hat! Dózis minden levodopa adag mellé Mellékhatások, mint a levodopáé beállítás elején fokozott levodopa hatás fokozott dyskinesisek májfunkciós zavarok!

27 A levodopa perifériás metabolizmusának csökkentése Levodopa/ DDC Gátló/ Entacapon (COMTan) 3-OMD X COMT Levodopa Dopamin X DDC Dopamin Perifériás Központi DDC = dopamin dekarboxiláz 3-OMD = 3-O-metildopa

28 Gyakori: A dopamin agonisták mellékhatásai hányinger,hányás (domperidon) pszichés zavarok posturális hypotensio fáradtság szedáció székrekedés alsóvégtag oedema

29 A dopamin agonisták mellékhatásai Kevéssé gyakori: mellkasi fájdalom erythromelalgia-szerő reakciók dyskinesiák fokozódása Ritka: retroperitoneális fibrosis pleuramegvastagodás

30 Ropinirole D3>D2>D4 Nincs interakció más receptorokkal (5HT,GABA,Ach,Adrenerg) Neuroprotektív hatás Max. koncentráció 1-2 ó, féléletidı 3-5 ó Metabolismusát fokozza a dohányzás - egyes antibiotikumok(pl.ciprofloxacin) emelik a plasma cc-t

31 Apomorphine D1 és D2 Rescue drug s.c adás után kb 3 órás hatás p.o. nem hatékony, oxidálódik (intranasalis, sublingualis, rectalis, transdermalis) Pumpás adagolás, önadagolás pen formában Dózis sc. 1,5-3 mg 5-ig emelhetı Mellékhatás (centrális és perifériás) nausea, hányás, ásítás, depresszió

32 Anticholinerg szerek Hatás elsısorban a tremorra, Dózis individuális, Mellékhatások psziches, (cave :dementia), szájszárazság, ellenjavalt: glaucoma, prostata hypertrophia

33 Amantadine Hatásmechanizmus dopamin release fokozás, dopamin reuptake gátlás, anticholinerg NMDA antagonista Hatás tremorra, hypokinesisre, rigorra. Antidyskinetikus hatás! Dózis 2x mg (féléletidı óra) iv. infusio (akinetikus krizisben 4 óránként) Mellékhatások livedo retikuláris, bokaoedema, alvászavar, nyugtalanság.

34 Mőtéti megoldások Gift foetalis substantia nigra, autológ mellékvesevelı, ganglion szövet, ıssejt Ablativ stereotaxiás mőtétek thalamotomia, pallidotomia DBS nucleus subthalamicus

35 Parkinson mőtéti kezelése Indikációk: - fluktuáció - dyskinesia - súlyos fokú tremor - már nem reagál gyógyszerre Kontraindikációk: - atípusos parkinsonismus - dementia (?) - egyéb súlyos betegség Kivizsgálási protokoll: - diagnózis pontos felállítása - Levodopa challenge (12 h medikáció leállítás) - Memória-teszt - MRI - SPECT / PET

36 Mőtéti típusok Eljárás szerint lehet: 1. ablatio 2. stimulatio (DBS: deep brain stimulator) Lokalizáció szerint lehet: 1. Globus pallidus p. interna - -rigiditas - tremor kp. mértékben -gyógyszer mellékhatások kp. 2. Thalamus n. ventralis int. -tremort jelentıs mértékben -esszenciális tremornál is kiváló -bradykinesiára, rigiditásra alig hat 3. n subthalamicus stimuláci ció -dyskinesia, motoros fluctuatio -gyógyszer mellékhatások -rigiditas -tremor kp. mértékben