Jövőbeli terápiás célpontok a gyulladásos reumatológiai kórképekben

Átírás

1 Jövőbeli terápiás célpontok a gyulladásos reumatológiai kórképekben Dr. Gaál János Debreceni Egyetem, Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológiai Tanszék Kenézy Gyula Egyetemi Kórház Jelen előadás az AbbVie támogatásával jött létre. Az itt elhangzottak az előadók saját személyes szakmai álláspontját tükrözik. Az AbbVie nem támogatja termékeinek az érvényes alkalmazási előírásban jóváhagyott módoktól eltérő alkalmazását. Kérjük, az AbbVie által forgalmazott készítmények alkalmazása előtt tanulmányozza azok alkalmazási előírását!

2 A krónikus ízületi gyulladás résztvevői Livshits G et al; Osteoarthr and Cartil 2018; 26: 7-17

3 Ígéretes biológiai terápiás célpontok a RA kezelésében: TNF-, IL-6 Brennan FM J Clin Invest. 2008;118: , Lazzerini E et al, Drug Design Develop Ther 2016;10:

4 Livshits G et al; Osteoarthr and Cartil 2018; 26: 7-17

5 Citokin szintek időbeni alakulása RA-ban Ridgley LA et al,curr Opin Rheumatol 2018, 30:

6 Lehetséges citokin célpontok IMID-ben Livshits G et al; Osteoarthr and Cartil 2018; 26: 7-17

7 IMID: Jövőbeli terápiás lehetőségek ahogyan azt 2013-ban láttuk soriasis sa RA IL-6 CID TNF IL-6R IL-1 IL-12/23 p40 IL-23 p19 IL-17A IL-17/23 SpA GCA RA GCA JIA/AID JIA/AID Gout CD CD IL-1 UC soriasis? UC TNFα Gout sa AS MS Strong clinical efficacy reliminary data on clinical efficacy Disease-aggravating effect No/mild clinical efficacy or no data Drugs AID, autoinflammatory disease; AS, ankylosing spondylitis; CD, Crohn s disease; GCA, giant cell arteritis; IL, interleukin; IMID, immune-mediated inflammatory disease; JIA, juvenile idiopathic arthritis; MS, multiple sclerosis; sa, psoriatic arthritis; RA, rheumatoid arthritis; SpA, spondyloarthritis; TNF, tumor necrosis factor; UC, ulcerative colitis Adalimumab Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Tocilizumab Sarilumab Anakinra Canakinumab Rilonacept Ustekinumab 1-3 Guselkumab 4 Risankizumab* 5 Tildrakizumab 6 MED12070* 7 Brodalumab Ixekizumab Secukinumab *Asterisks indicate drugs that are not approved at the time of presentation Adapted from Schett G et al. Nat Med 2013;19:822 4; this is not an exhaustive list of agents in development 1. Feagan BG et al. N Engl J Med 2016;375: ; 2. Ritchlin C et al. Ann Rheum Dis 2014;73:990 9; 3. CinicalTrials.gov. NCT Available at: (Accessed: November 2017); 4. Langley RG et al. Br J Dermatol 2017;178: ; 5. Baeten D et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 8; 6. Reich K et al. Lancet 2017;390:276 88; 7. Sands BE et al. Gastroenterology 2017;153:77 86 e6.

8 Az IL-12/23 (makrofag és dendritikus sejt) szerepe arthritisekben p40 p35 p40 p19 IL-12Rβ1 IL-12Rβ2 IL-12 receptor Naiv T sejtek T H 1 irányú differenciálódása NKT és CD8 + T-sejtek aktiválása IL-12Rβ1 IL-23R IL-23 receptor T H 17 cell stabilizációpatogenitás TNF és IFN-γ termelés Macrofág aktiváció Cytoxicitás (NK, CD8 + T sekt aktiváció, proliferáció) Citokin termelés indukció (TNF, IL-1, IL-6, IL-8, G-CSF, GM-CSF, CCL2 és GE2) Endothel sejt aktiváció, neutrofil migráció RANKL indukció, osteoclast aktiváció Epithel sejtekben IL-22 indukció Bell GM et al. Nat Rev Rheumatol 2011;7:507 16

9 Az IL-17 fiziológiás és patogén szerepe, receptorai (IL25) IL-17A/F IL-17A IL-17F IL-17E IL-17C IL-17B IL-17D?? IL-17RA/RC IL-17RA/RB IL-17RA/RE IL-17RB/? IL-17RD/? Barrierek integritásának fenntartása (klaudin expresszió, antimikrobiális peptid, kemoattraktáns indukció) roinflammatórikus hatások (IL-6, TNF, MM, RANKL) Th2 indukció IL-17/Th17 gátlás ro-inflammatórikus hatások IL-17 termelő sejtek: Th17, T sejtek, NK sejtek, neutrofilek, hízósejtek, ILC3, MAIT sejtek IL-17A gátlók IL-17A/F gátlók IL-17RA gátlók Beringer A et al. Trends Mol Med 2016;22:230 41

10 Az IL-23 szerepe a Th-17 sejtek funkcióinak kialakulásában Az IL-17 szerepe függ a citokin környezettől. IL-17 gátlók mellett barrier funkciózavar, Candida fertőzések, Crohn-betegség aktiválódása. A Th-17 differenciálódást az IL-23 befolyásolja. Magas IL-23 szint mellett patogén Th17 sejtek (IL- 17,22, TNF, IFN ). Alacsony IL-23 szint mellett protektív Th 17 sejtek (IL- 10, IL-17). Hueber W et al, Gut 2012;61: , Targan SR et al, Am J Gastroenterol 2016;111: , Saunte JM et al, Br J Dermatol 2017;177:47-62, EMJ Dermatol 2018;6:53-61.

11 Az IL-23 és IL-17 szerepe arthritis psoriaticában (sa) Ann Rev Med 2017;68:255-69, Curr Opin Rheumatol 2016:28:66-75, N Engl J Med 2009:361: , Arthritis , Curr Rheumatology Rep 2012;14: , Nat Clin ract Rheumatol 2009;5:83-91.,Arthritis Rheum 2007;56: , Nat Med 2012;18: , Nat Med 2012;18:

12 Az IL-23 és IL-17 szerepe spondylitis ankylopoeticában (AS) Nat Med 2011;17 (9):105, McInnes &Lories Curr Opin Rheumatol 2016

13 Az enthesis IL-23 reszponzív sejtjeinek szerepe SpA-ban Bőr IL-23R+ T sejtek IL-23R+ILC3 sejtek IL-23R+ Th-17 sejtek MAIT sejtek CD8+ T sejtek Bél Mikróbák Enthesis Mechanikus stress IL22:Wnt, BM, AL gén expresszió, az osteoblastokban Cuthbert RJ et al, Arthritis Rheumatol 2017;69: , Reinhardt A, Arthritis Rheumatol 2016;68: , Menon B, Arthritis Rheumatol 2014;66:

14 Az enthesitis immunpathogenezise a) Mechanikus stress és immunaktiváció b) Innate immunitás gyulladásos válasza c) Osteoblast precursorok proliferációja d) Csontújdonképződés, ankylosis Shett G. Nat Rev Rheumatol 2017; 13:

15 IL-17 és IL-23 gátlás: ugyanarról van szó? Megfigyelések IL-17A és IL-23p19 gátlók kiemelkedően hatékonyak psoriasisban (ASI100:50%-70%). IL-12/23p40, IL-17A és IL23p19 gátlás hatékony sa-ban. IL-17 gátlók hatékonyak AS-ben. IL-23 gátlás, IL-12/23p40 gátlás hatástalan AS-ben? Magyarázat A pathogén citokinek és az azokat termelő sejtek eloszlása szövetspecifikus (szubkompartmenalizáció). Az axiális enthesisekben az IL-17-et a T sejtek, MALT sejtek és CD8+ T sejtek termelik IL-23 független úton. Az IL-23 gátlás AS-ben önmagában nem akadályozza meg az IL-17 pathogén hatását. N Engl J Med 2014;371: Lancet 2015;386: J Am Acad Dermatol 2017;76: Lancet 2017;390: psoriasis. N Engl J Med 2017;376: Lancet 2015;386: Lancet 2013;382: N Engl J Med 2015;373: Ann Rheum Dis 2018;77: J Immunol2013;190:

16 A citokin hierarchia változása újabb adataink fényében soriasis sa RA IL-6 IL-17/23 GCA SpA JIA/AID CD IL-1? Gout UC TNFα N Engl J Med 2016;375: ;. Ann Rheum Dis 2014;73:990 9;. CinicalTrials.gov. NCT Available at: (Accessed: November 2017); Br J Dermatol 2017;178: ; 5. Baeten D et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 8; 6. Reich K et al. Lancet 2017;390:276 88; Gastroenterology 2017;153:77 86 e6.

17 A citokin hierarchia változása újabb adataink fényében IL-23 AxSpA IL-17 soriasis sa RA IL-6 GCA JIA/AID CD IL-1? Gout UC TNFα N Engl J Med 2016;375: ;. Ann Rheum Dis 2014;73:990 9;. CinicalTrials.gov. NCT Available at: (Accessed: November 2017); Br J Dermatol 2017;178: ; 5. Baeten D et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 8; 6. Reich K et al. Lancet 2017;390:276 88; Gastroenterology 2017;153:77 86 e6.

18 A citokin hierarchia változása újabb adataink fényében soriasis sa RA IL-6 SpA IL-23 GCA JIA/AID CD IL-17 IL-1? Gout UC TNFα N Engl J Med 2016;375: ;. Ann Rheum Dis 2014;73:990 9;. CinicalTrials.gov. NCT Available at: (Accessed: November 2017); Br J Dermatol 2017;178: ; 5. Baeten D et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 8; 6. Reich K et al. Lancet 2017;390:276 88; Gastroenterology 2017;153:77 86 e6.

19 A citokin hierarchia változása újabb adataink fényében IL23 szerepe soriasis sa RA IL-6 IL-23 AxSpA GCA IL-23 JIA/AID CD IL-17 UC TNFα Gout N Engl J Med 2016;375: ;. Ann Rheum Dis 2014;73:990 9;. CinicalTrials.gov. NCT Available at: (Accessed: November 2017); Br J Dermatol 2017;178: ; 5. Baeten D et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 8; 6. Reich K et al. Lancet 2017;390:276 88; Gastroenterology 2017;153:77 86 e6.

20 A citokin hierarchiáról alkotott jelenlegi képünk soriasis sa RA IL-23 AxSpA IL-6 GCA IL-23 JIA/AID CD IL-17 IL-17 UC IL-23 IL-17 TNFα Gout N Engl J Med 2016;375: ;. Ann Rheum Dis 2014;73:990 9;. CinicalTrials.gov. NCT Available at: (Accessed: November 2017); Br J Dermatol 2017;178: ; 5. Baeten D et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 8; 6. Reich K et al. Lancet 2017;390:276 88; Gastroenterology 2017;153:77 86 e6.

21 A I/II típusú citokinek jelátvitele: a JAK-STAT útvonal 60 citokin I: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-21, IL-23, IL-27, IL-31,IL-35, GH, RL, EO, G-CSF, GM-CSF, leptin, LIF, OSM, ciliary neurotrophic factor, cardiotropin-1 (CT1), neurotrophin-1, TSL II: IFN 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10,13, 14, 16, 17, 21, IFN-, IFN, IFN, IFN- 1,2,3,, IFN, IFNɷ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL- 24, IL-26 Schwartz DM et al, Nature Rev Drugs 2017; 16:

22 A JAK-STAT jelátvitel komplex sejten belüli szabályozás I. típusú citokin receptorok II. típusú citokin receptorok IL-12, IL-23 Interleukin (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 és IL-21) IL-6 gp130 GM-CSF Erythropoietin I. típusú interferon (IFNɑ, IFNβ) Interleukinsok (IL-10, IL-20, IL-22 and IL-28) IFNγ γc TYK 2 JAK 2 STAT STAT Th-1 differenciálódás Th-12 differenciálódás JAK 1 JAK JAK JAK 2 3 TYK2 JAK JAK 1 1 JAK 1 JAK 2 JAK 2 2 STAT STAT STAT STAT STAT STAT STAT STAT STAT STAT T-sejt proliferáció és differenciálódás STAT1 Antivirális védelem T-sejt different. STAT1 T-memóriasejtek v STAT5 Hempoiesis STAT1 NK sejt aktiválás STAT3 Akut fázis válasz Növekedés STAT2 Th1 irányú B-sejt funkció Thrombocytosis Anabolizmus STAT3 differenciálódás NK-sejt Katabolizmus Macrophag aktiválódás STAT5 differenciálódás, Csontrezorptio NK, Tc aktiválás funkció STAT STAT Transcription 1. Westhovens R et al. Ann Rheum Dis 2017;76: ; 2. Winthrop KL et al. Nat Rev Rheumatol 2017;13:234 43; 3. Fleischmann R et al. Lancet 2017;390:457 66; 4. Fleischmann R et al. New Engl J Med 2012;367: ; 5. Fleischmann R et al. Arthritis Rheumatol 2017;69:506 17; 6. Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis 2017;76: ;7. Voss J. Arthritis Rheumatol 2013;65(Suppl10): Rgadina et al.heumatology 2019;58:i4i16 doi: /rheumatology/key432

23 JAK-gátlók, fázis III. vizsgálatok rheumatoid arthritisben Tofacitinib Baricitinib Filgotinib Upadacitinib Terápia naiv ORAL Start a RA-BEGIN a FINCH-3 a SELECT-EARLY a MTX-IR ORAL Standard ORAL Scan RA-BEAM FINCH-1 ORAL Strategy a SELECT-COMARE SELECT- MONOTHERAY a csdmard-ir RA-BUILD SELECT-NEXT ORAL Solo a /Oral Sync bdmard-ir ORAL Step RA-BEACON FINCH-2 SELECT-BEYOND SELECT-CHOICE

24 Célzott terápia (biológiai és kismolekulájú szerek) hatásai: hol állunk most? soriasis sa RA IL-23 GM-CSF? AxSpA IFN? IL-23 IL-6 JIA/AID GCA CD IL-17 IL-17 UC IL-23 IL-17 J J J TNFα J Gout N Engl J Med 2016;375: ;. Ann Rheum Dis 2014;73:990 9;. CinicalTrials.gov. NCT Available at: (Accessed: November 2017); Br J Dermatol 2017;178: ; 5. Baeten D et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 8; 6. Reich K et al. Lancet 2017;390:276 88; Gastroenterology 2017;153:77 86 e6.

25 Különböző jelátviteli utak gátlása additív hatásosság? JAK-STAT JELÁTVITEL BTK JELÁTVITEL Citokin FCγRIIB RB CD22 CD19 BCR STAT JAK Y Y Y STAT Y Y JAK Y Y Y STAT STAT Egyéb jelátviteli utak GRB2 SHIO SH1 SH1 RAS RAF1 LYN SYK BTK LCγ2 BAM32 BLNK DAG Ins 3 VAV RAC p85 p110 I3K Nucleus STAT Y Y STAT IKK NFκB ERK JNK KC p38 MAK Ca 2+ Egyéb Transzkripciós faktor NFAT AKT GSK3 Gén transzkripció Gene x, y, SOCS gének Biológiai válasz Transzkripciós faktor Kelly V and Genovese M. Rheumatology. 2013;52(7):

26 Összefoglalás Az elmúlt 20 évben soha nem látott haladást értünk el az IMID kórképek kezelésében. A biológiai kezelések hatékonyságából patogenetikai következtetéseket is le lehetett vonni. Nyilvánvalóvá vált, hogy az egyes biológiai terápiás szerek bizonyos betegségekben eltérő hatékonyságúak. Az eltérő hatékonyság oka: A patogenezisben meghatározó szerepet játszó citokinek eltérő volta (citokin hierarchia); A patogenezisben meghatározó szerepet játszó citokinek időbeli változása (időbeli hierarchia); A patogenezisben meghatározó szerepet játszó struktúrák eltérő volta (strukturális hierarchia); A megbetegedett struktúrák eltérő szövetspecifikus citokin szignatúrája (szöveti hierarchia); Az egyes citokinek betegségenként/szövetenként eltérő hatása (funkcionális hierarchia) A sejten belüli jelátviteli utak gátlása (JAK gátlók) új lehetőségeket képesek biztosítani.