Hol tart ma a mikrobiom klinikai megítélése? Útmutató gasztroenterológusoknak. Vad Eszter ESzSzK Mikrobiológia

Átírás

1 Hol tart ma a mikrobiom klinikai megítélése? Útmutató gasztroenterológusoknak Vad Eszter ESzSzK Mikrobiológia Balatonalmádi

2 A humán mikrobiom : Egy igaz történet Rólad és a legközelebbi barátaid millióiról Mikrobiom: a rajtunk és bennünk élő mikróbák (baktériumok, vírusok, gombák, protozonok, archeák) és az ő genetikai anyaguk összessége Mikrobiota: testünk egy adott helyén élő ökoszisztéma Dysbiosis: a normálishoz képest megváltozott összetételű mikrobiota Diverzitás: egy adott mikrobiota sokfélesége Enterotípus: 3 alaptípus: Enterotípus 1-2-3

3 Arumugam M et al: Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011;473, doi: /nature09944 Enterotípus 1: Bacteroides(p<0.01) Enterotípus 2: Prevotella (p<0.01) Enterotípus 3: Ruminococcus (p<0.01) Nem függ: nemzetiség, kor, nem, BMI. Befolyásolhatja: Környezeti faktorok? Genetikai faktorok? Étkezési szokások? Gyógyszerek? Új adatok: a határ nem éles, Prevotella/Bacteroides arány elegendő?

4 Mikrobiom témájú publikációk

5 2008. USA NIH által létrehozott alapítvány Cél: humán microbiom identifikálása és karakterizálása (egészséges és beteg) 4788 minta 242 felnőttből (129 ffi, 113 nő) Nők: 18 különböző mintázási hely, ffi: 15 Módszer: 16S rrns szekvenálás, metogenomikai vizsgálat 37*1012 humán eredetű sejt 100*1012 microbiom eredetű sejt arányuk=1:4 Tömegük mindössze 1-3% a az emberi testnek.

6 Ön itt áll

7 - Genetika - Diéta - Környezet - Antibiotikum használat - Életkor M L Jones et al: GUT MICROBES V:IV,1-12;Jul-Aug 2014

8 A mikrobiom szerepe a GI traktusban Gyomor és vékonybél bakteriális populációja: CFU/ g Colon: CFU/g, kb. 1,5-2 kg. Metabolikus funkciók: pl.: az emészthetetlen szénhidrátok fermentációja, abszorpciója (SCFA), stb. Szintetikus funkciók: pl.: K- és B-vitamin szintézis, stb. Immunmoduláns szerep Intesztinális barrier funkció Epesavak modifikációja

9 A mikrobiom és betegségek Obesitas 1TDM, 2TDM Vesebetegségek Arthritis Neuropszichiátriai betegségek (pl.: depresszió, krónikus fáradtság szindróma, narcolepsia, autizmus, schizophrenia, anorexia, sclerosis multiplex) GI betegségek: Colorectalis carcinoma, Glutén szenzitív enteropathia, Krónikus gyulladásos bélbetegségek (IBD), Irritábilis bél szindróma, Májbetegségek, stb.

10 A mikrobiom és colorectalis carcinoma (CRC) H.pylori és gyomorcc. ill. MALT lymphoma kapcsolata S. bovis - CRC Felmerül a kapcsolat (szoros összefüggés?) a colon microbiota és a CRC kialakulása között:

11 Mikrobiom és coeliakia Feltételezések szerint a mikrobiom megváltozásának szerepe lehet a betegség aktiválódásában. Dysbiosis szerepe: Bifidobacteria, Lactobacilli, káros Gr baktériumok (Bacteroides,E.coli, stb.) A mucosalis immunitás megváltozásában patogenitási szerepe lehet. A mikrobiom a bélben megváltozik a HLA DQ2-DQ8 pozitív egyénekben (szelekciós hatás?) jóval a betegség klinikai megjelenése előtt. Monitorizálási lehetőség?? G Marasco et al: Dig Dis Sci DOI /s

12 Gyulladásos bélbetegség és a mikrobiom A megváltozott mucosalis immunitásban feltehetően a dysbiosis is fontos szerepet játszik. IBD-s betegekben a biodiverzitas alacsonyabb, a mikrobiom összetétele más. Ok vagy következmény? Germ free egerekben nem alakul ki IBD. Sekirov I et al. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev. 2010;90(3): Walker AW et al. High-throughput clone library analysis of the mucosa-associated microbiota reveals dysbiosis and differences between inflamed and non-inflamed regions of the intestine in inflammatory bowel disease. BMC Microbiol. 2011;11:7

13 Colitis ulcerosa: a normál flóra és a mucosalis immunrendszer cseveje A múlt: autoimmun betegség A jelen: a mikrobiom meghatározó szerepe??? 1. Normál flóra hatása a veleszületett immunitásra (TLR-2,4, mucosalis gyulladás) 2. Mucosalis barrier funkciók károsodása 3. Dysbiosis: Enterobacteriaceae, Enterococcus, Bacteroides, Fusobacteria, Actinobacteria. =proinflammatorikus bakt. Firmicutes (Roseburia hominis, Faecalibacterium prausnitzii, Butyricicoccus pullicaecorum). = anti-inflammatorikus bakt. 4.: Szerepet játszik a mucosa ulceratio és a gyulladás folyamatában. 5.: Bakteriális invázió. A jelenlegi terápiás alternatívák (aminoszalicilát, szteroid, immunmodulátorok, TNF gátlók) a gyulladásra hatnak, nem kuratívak és súlyos mellékhatásai lehetnek. A dysbiosist nem befolyásolják. AB terápiák= az új stratégia??? T Ohkusa et al: J Infekt Chemother 21 (2015)

14 Mikrobiom és Crohn-betegség Alacsony mikrobiom diverzitás; dysbiosis F.prausnitzii : normál bél mikrobióta tagja; anti- inflammatorikus metabolitokat (butirat,format) termel; intesztinális immunmodulator; epithelialis barrier integritása EAggEC (Entero Aggregatív E.coli) : ileum érintettséggel járó CD; 1-es típusú csilló; macrophagokban képes túlélni és replikálódni; csökkenti az ic. phagocytozist ; granuloma formációk MAP (Mycobacterium avium paratuberculosis): gátlószeres kezelés eradikálta a bélből, ezzel egyidőben remisszió. (Hosszútávon NEM befolyásolta!) S.F.Øyri et al./comp Imm,Micr and Inf Dis 43 (2015) 36-49

15 Mycobiome és a Crohn Patogenezis: a baktériumok nem egyedül élnek a bélben,hanem dinamikus kölcsönhatásban gomba szomszédjaikkal, amely kritikus szerepet játszik a szövet károsodásban és gyulladásban. C.tropicalis, E.coli és S.marcescens : 1.biofilm 2.:epithelialis sejtek károsítása 3.:CD-re jellemző citokinek,il-k 4.:NOD2 expresszio 5.: neutrofil jelenlét Kezelés: -AB? -Antifungális szerek? -Kombináció? -Probiotikumok? Diagnosztika: Individualizált biomarkerekkel? Individualizált terápia??? Mahmoud A. Ghannoum: The fungal microbiome and human health, ECCMID, Amsterdam

16 Mikrobiom IBD - terhesség MECONIUM study (J Torres, 2016, ECCO): Prospektív pilot study, IBD szerepe terhesség és újszölött mikrobiom között. 10 terhes (5 IBD,5 nem IBD) és 10 újszülött 67 mintája Eredmények: IBD terhes mikrobiom szignifikánsan különbözik a nem IBD-s terhesétől (p=0.03), Enterobacteriaceae. Nyálminta mikrobiom p=0.07. Újszülöttek meconium és széklet mikrobiom szintén különbözik az IBD státusztól függően, Enterobactriaceae. Szülés módja között nincs különbség.

17 PPI és a mikrobiom 1815 PPI használó felnőtt mikrobiomja 3 csoport: egészséges,ibds,ibss 16sRNS szekvenálás, meta-analízis Eredmények: PPI használókban szignifikánsan csökkent a diverzitás (20%-os változás). Enterococcus,Streptococcus,Staphylococcus,E.coli Bifidobacterium,Ruminococcaceae Konklúzió: VAN különbség a PPI használók és nem-használók között=>kevéssé egészséges bél mikrobiota kialakulásához vezet. F. Imhann et al.: 2016, ECCO Congress, Abstract: P744

18 Fecalis mikrobiota transzplantáció (FMT) Első adatok: 4. század - kínai orvoslás sárga leves Van Nood et al. NJM, 2013.: CDI: nyílt, RCT, 3 csoport: per os 4 vagy 14 napig tartó standard dózisú vancomycin, majd FMT, vagy csak vancomycin 14 napig. FMT HATÉKONYABB! Rossen et al. WJG, 2015.: szisztémás összefoglaló: közötti publikációkat feldolgozó review: 45 study (34-CDI,7IBD,1-metabolikus szindróma,1-székrekedés,1-pouchitis,1-ibs Konklúzió: CDI-ben hatékony IBD: 106 beteg UC, 6 beteg CD. UC-ben 0-68 % közötti klinikai remisszió

19 FMT csökkent immunitású betegekben Magas kockázatú populáció CDI szempontjából: gyakori AB használat elhúzódó hospitalizáció elhúzódó immunszuppresszív th gyakori hypalbuminaemia S Di Bella et al: J Infect Chemother 21 (2015) CDI-s csökkent immunitású beteg (IBD, SOT, tumor, HIV) multicentrikus retrospektív vizsgálata (5 gyerek) 12 hét követési idő, 88% (!) gyógyulási arány 2 haláleset Kelly et al: Am J Gastroenterol Jul;109(7):

20 ProbioGkumok szerepe??? Széklettranszplantáció = hatékony probiotikum? Bevitt baktériumok aránya több nagyságrenddel kisebb! (kb féle, kb CFU/g) Immunszupprimált betegeknél véráraminfekciók veszélye! (Lactobacillus, Saccharomyces boulardii,stb) Redman MG et al. Ann Oncol Oct;25(10):

21 MulGrezisztens baktériumok általi kolonizáció és a mikrobiom Tosh PK, McDonald LC. Infec6on control in the mul6drug-resistant era: tending the human microbiome. Clin Infect Dis. 2012;54(5):

22 MulGrezisztens baktériumok általi kolonizáció és a mikrobiom Tosh PK, McDonald LC. Infec6on control in the mul6drug-resistant era: tending the human microbiome. Clin Infect Dis. 2012;54(5):

23 Köszönöm a figyelmet!