A fiziológiás terhesség hátterében álló immunológiai történések

Átírás

1 A fiziológiás terhesség hátterében álló immunológiai történések

2 APAI Ag ANYAI Ag FERTŐZÉS AUTOIMMUNITÁS MAGZATI ANTIGEN ALACSONY P SZINT INFERTILITAS BEÁGYAZÓDÁS ANYAI IMMUNREGULÁCIÓ TROPHOBLAST INVÁZIÓ VETÉLÉS KORASZÜLÉS PREECLAMPSIA

3 MAGZATI ANTIGEN BEMUTATÁS (TROPHOBLAST) B TH1/TH2 EGYENSÚLY Th PROGESTERONE RECEPTOR γ/δ VAGY CD8+ SEJTEKBEN PIBF PROGESTERONE BLOKKOLÓ ANTITEST ALACSONY NK AKTIVITÁS

4 MAGZATI OLDAL ANAYI OLDAL TROPHOBLAST HLA-G HLA-E NK T γ/δ B ANTIGEN BEMUTATÁS FELISMERÉS, EFFEKTOR MECHANIZMUSOK

5 IMMUNOCOMPETENS SEJTEK A DECIDUÁBAN LYMPHOCYTÁK (A DECIDUÁLIS SEJTEK 10-15%-a) NK SEJTEK (A LYMPHOCYTáK 55-60%-a) T CELLS (A LYMPHOCYTÁK 20-30%-a) γ/δ TCR+ (A T SEJTEK 70%-a)

6 MHC α/β APC γ/δ APC α β γ δ s s s s s s s s

7 MAGZATI OLDAL ANAYI OLDAL NK TROPHOBLAST HLA-G HLA-E γ/δ T γ/δ B ANTIGEN BEMUTATÁS FELISMERÉS, EFFEKTOR MECHANIZMUSOK

8 A DECIDUÁLIS γ/δ SEJTEK SZÁMA SZÁZSZOROSA A PERIFÉRIÁS VÉRBEN TALÁLHATÓNAK. A DECIDUÁLIS γ/δ T SEJTEK AKTIVÁLT ÁLLAPOTBAN VANNAK.

9

10 KETTŐSEN POZITÍV (PR+ γ/δ+) SEJTEK A PERIFÉRIÁS VÉRBEN 14 PR+ γ/δ+ SEJTEK % *** NORMÁL PREGNANCY PATHOL. PREGNANCY NEM TERHES 2 ***

11 MAGZATI ANTIGEN BEMUTATÁS (TROPHOBLAST) B TH1/TH2 EGYENSÚLY Th PROGESTERONE RECEPTOR γ/δ VAGY CD8+ SEJTEKBEN PIBF PROGESTERON BLOKKOLÓ ANTITEST ALACSONY NK AKTIVITÁS

12

13 PROGESTERON RECEPTOROK TERHESEK LYMPHOCYTÁIBAN RECEPTOR + CELLS % I. II. III. NEM TERHES VETÉLÉS KORASZÜLÉS SZÜLÉS

14 IN VIVO ALLOANTIGEN STIMULÁCIÓ PROGESTERON RECEPTOR EXPRESSZIÓT INDUKÁL 12 % OF PR+ CELLS TERHES NEM TERHES TRANSPLANTÁLT TRANSFUZIÓ 0

15 MAGZATI ANTIGEN BEMUTATÁS (TROPHOBLAST) B TH1/TH2 EGYENSÚLY Th PROGESTERONE RECEPTOR γ/δ VAGY CD8+ SEJTEKBEN PIBF PROGESTERONE BLOKKOLÓ ANTITEST ALACSONY NK AKTIVITÁS

16 PROGESTERONE-DEPENDENT IMMUNOMODULATION TROPHOBLAST P Biological effects CYTOKINE BALANCE NK ACTIVITY AA METABOLISM γ/δ PIBF Anti-abortive effect

17 PIBF IMMUNOLÓGIAI HATÁSAI - CYTOKIN EGYENSÚLY - NK AKTIVITÁS

18 MAGZATI ANTIGEN BEMUTATÁS (TROPHOBLAST) B TH1/TH2 EGYENSÚLY Th PROGESTERONE RECEPTOR γ/δ VAGY CD8+ SEJTEKBEN PIBF PROGESTERONE BLOKKOLÓ ANTITEST ALACSONY NK AKTIVITÁS

19 T SEJT ELLENI ANTITESTEK HATÁSA A PLACENTA MÉRETÉRE 1) NORMÁL EGÉRTÖRZSEK FOKOZOTT RESORPTIO 1) MRL lpr/lpr (FOKOZOTT T SEJT PROLIFERÁCIÓ, A PLACENTA SZOKÁSOSNÁL NAGYOBB) A PLACENTA MÉRETE CSÖKKEN. 1) NUDE EGÉR (A PLACENTA KICSI)- AZ ANTI T SEJT ELLENANYAGNAK NINCS HATÁSA T.G.Wegmann

20 CYTOKINEK HATÁSA A TERHESSÉGRE JÓ cytokinek ROSSZ cytokinek GM-CSF IL-3 IL-10 CSF-1 IL-2 TNFα IFNγ IL-12

21 PIBF TH2 CYTOKINEKET INDUKÁL IL-10 pg/ml * IL-4 pg/ml PIBF - PIBF *

22 CYTOKINE PRODUCTION BY LYMPHOCYTES OF PREGNANT WOMEN SHOWING CLINICAL SYMPTOMS OF THREATENED ABORTION 30 % of positive cells IL-10 IL-12 IL-10 IL-12 Normal pregnancy * * Bleeding, uterine contractions

23 MAGZATI ANTIGEN BEMUTATÁS (TROPHOBLAST) B TH1/TH2 EGYENSÚLY Th PROGESTERONE RECEPTOR γ/δ VAGY CD8+ SEJTEKBEN PIBF PROGESTERONE BLOKKOLÓ ANTITEST ALACSONY NK AKTIVITÁS

24

25 MAGZATI ANTIGEN BEMUTATÁS (TROPHOBLAST) B TH1/TH2 EGYENSÚLY Th PROGESTERONE RECEPTOR γ/δ VAGY CD8+ SEJTEKBEN PIBF PROGESTERONE BLOKKOLÓ ANTITEST ALACSONY NK AKTIVITÁS

26 IMMUNOCOMPETENS SEJTEK A DECIDUÁBAN LYMPHOCYTÁK (A DECIDUÁLIS SEJTEK 10-15%-a) NK SEJTEK (A LYMPHOCYTÁK 55-60%-a) T CELLS (A LYMPHOCYTÁK 20-30%-a) γ/δ TCR+ (A t SEJTEK 70%-a)

27 NEM CYTOTOXICUS TROPHOBLAST INVÁZIÓ SZABÁLYOZÁSA ANGIOGEN FAKTOROK TERMELÉSE SPIRALIS ARTÉRIÁK ÁTALAKÍTÁSA

28

29

30 PIBF SZEREPE AZ IMPLANTÁCIÓBAN

31 PIBF EXPRESSION IN THE MOUSE UTERUS CORRESPONDS WITH THE IMPLANTATION WINDOW implantation D 2.5 D 3.5 D 4.5 D 5.5 D 6.5 B. Mulac-Jericevic

32

33 ANTI- ABORTÍV HATÁS

34 PIBF concentration (ng/ml) * * * Normal pregnancy Preterm labour >41 L Weeks of gestation

35 PIBF KONCENTRÁCIÓ TERHES NŐK SERUMÁBAN PIBF (ng/ml) CONTROL PREGNANT THREATENED PRETERM LABOUR THREATENED ABORTION DYSMATURITY

36 RU-486 ANTI-PIBF GÁTOLJA A PIBF TERMELÉST NEUTRALIZÁLJA A PIBF BIO AKTIVITÁSÁT

37 PIBF HIÁNYÁBAN NŐ A MAGZATI VESZTESÉG ANTI PIBF RESORPTION (%) *** *** RU 486. ANTI-PIBF CONTROL 10

38 PIBF HIÁNYÁBAN FOKOZOTT A TH1 CYTOKINEK TERMELÉSE ANTI PIBF IFNγ POSITIVE CELLS (%) *** ANTI PIBF CONTROL 5

39 PIBF HIÁNYÁBAN CSÖKKENT A TH2 CYTOKINEK TERMELÉSE ANTI PIBF ANTI-PIBF UNTREATED ***

40 PIBF HIÁNYÁBAN FOKOZÓDIK AZ NK AKTIVITÁS ANTI PIBF NK ACTIVITY (%) *** *** ANTI PIBF RU 486 CONTROL 5

41 AZ NK AKTIVITÁS GÁTLÁSA ELLENSÚLYOZZA AZ ANTI-PIBF KEZELÉS ABORTIV HATÁSÁT ANTI PIBF+ANTI NK RESORPTION RATE % CONTROL ANTI PIBF+ANTI NK ANTI PIBF

42 P ) LCT P RU486 ) LCT PIBF PIBF IFN γ ALACSONY NK AKTIVITÁS NORMÁLIS LEFOLYÁSÚ TERHESSÉG IFN γ IFN γ MAGAS NK IFN γ AKTIVITÁS ) P LCT PIBF + anti-pibf VETÉLÉS

43 STRESS HATÁSA A TERHESSÉG KIMENETELÉRE

44 STRESS EXPOSURE REDUCES SERUM PROGESTERONE CONCENTRATIONS IN MICE Plasma Progesterone (ng/ml) * * control stress stress/ dydrogesterone Joachim et al., Steroids, 2003

45 DYDROGESTERONE INCREASES PIBF LEVELS IN STRESSED MICE 60 * Plasma PIBF (ng/ml) control stress stress/ dydrogesterone Joachim et al., Steroids, 200

46 DYDROGESTERONE REDUCES THE LEVEL OF ABORTOGENIC TH1 CYTOKINES 9 % TNF-α cells / uterine lymphocytes 6 3 * * control stress stress/ dydrogesterone Blois et al., J Immunol (2004)

47 DYDROGESTERONE INCREASES THE PRODUCTION OF PREGNANCY PROTECTIVE TH2 CYTOKINES 6 % IL-4 cells/ uterine lymphocytes 4 2 * control stress stress/ dydrogesterone Blois et al., J Immunol (2004)

48 DYDROGESTERONE TREATMENT CORRECTS STRESS TRIGGERED MURINE ABORTIONS * * Abortion (%) control stress stress/ dydrogesterone Joachim et al., Steroids, 2003

49 Prospektív klinikai vizsgálat Több, mint 1000, a terhesség első trimesterében levő nő Klinikailag komplikációmentes terhesség Stress kérdőív kitöltése Követés, terhesség kimenetelének regisztrálása

50 Preliminary Results: Pregnancy Survival Rate 100 Pregnancy (%) Low stress perception (n=224/21 miscarriages) High stress perception (n=225/42 miscarriages) Week of Gestation

51 Preliminary Results II ** *** Progesterone ng/ml Serum PIBF ng/ml Serum Normally progressing pregnancies Consecutive abortion