Jelutak. Apoptózis. Apoptózis Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút. apoptózis autofágia nekrózis. Sejtmag. Kondenzálódó sejtmag

Átírás

1 Jelutak Apoptózis 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút Apoptózis Sejtmag Kondenzálódó sejtmag 1. autofágia nekrózis Lefűződések Összezsugorodás Fragmentálódó sejtmag Apoptotikus test Fagocita bekebelezi az apoptotikus testet 1

2 Apoptózis jelutak 2. Külső útvonal: Ligandok: citokinek, TNF, Fas ligand Receptorok: citokin receptorok, TNF receptor, Fas receptor Halál receptorok Túlélési faktor receptorok Ionizáló sugárzás ER Sejt stress Vírus fertőzés Belső útvonal: 1. Túlélési faktorok megvonása 2. Belső stressz Közvetlen mitokondriális ER stress közvetítette Vírus fertőzés T sejt Az belső jelútja Sugárzás: UV, ionizáló sugárzás 3. Sejt stressz: hipoxia, hipertermia Apoptoszóma prokaszpáz 9 Bax & Bak Apaf 1 BAX: BCL2 associated X protein BAK: BCL2 antagonist/killer : caspase activated Dnase : citokróm C Apaf 1: apoptotic protease activating factor 1 Kaszpáz 9 pro I I Génkiütött egerek 3b. 2

3 Kaszpáz kaszkád 4. Aktív iniciátor kaszpáz: autokatalízis (1 molekula) proteolízis Aktív effektor kaszpázok (sok molekula) proteolízis EMBER: 11 kaszpáz célfehérjék nukleáris laminok A Bcl 2 fehérjék 3 csoportja 5. Anti apoptotikus Bcl 2 fehérjék pl. Bcl 2, Bcl X L VÉDŐK Pro apoptotikus BH123 fehérjék pl. Bax, Bac GYILKOSOK Pro apoptotikus BH3 only fehérjék pl. Bad, Bim, Bid, Puma, Noxa SZABÁLYOZÓK Az szabályozása Bcl 2 proteinek által 6. A. Inaktív belső útvonal ANTI APOPTOTIKUS Aktív Bcl 2 és Bcl X L fehérjék PRO APOPTOTIKUS Inaktív BH123 fehérje Egyéb fehérjék a A belső útvonal aktivációja membránok B. közötti térben Kibocsátott Inaktivált Bcl 2 és apoptotikus stimulus inter membrán fehérjék Bcl X L fehérjék aktivált BH3 only fehérje PRO APOPTOTIKUS Aggregált aktív BH123 proteinek 3

4 IAP és Smac/DABLO 7. SMAC/DIABLO Kaszpáz 9 Kaszpáz 3 IAP zajszűrő IAP (inhibitor of apoptosis protein): inhibítor Smac (second mitochondrial activator of apoptosis): az második mitokondriális aktivátora DNS fragmentáció APOPTÓZIS Az IAP ok és anti IAP ok szerepe az ban 8. Inaktív belső útvonal Anti IAP Inaktív BH123 proteinek Ubikvitin ligázként A kaszpázok aktív működik helyéhez kötődik A. A belső útvonal aktivációja Apoptoszóma + aktivált kaszpáz 9 apoptotikus stimulus Aktivált effektor kaszpáz APOPTÓZIS Aktivált BH123 proteinek Anti IAP k Blokkolt IAP k B. Az belső jelútja az ER stressz 9. Sugárzás: UV, ionizáló sugárzás Sejt stressz: hipoxia, hipertermia ER stressz: rossz protein szerkezet Apoptoszóma prokaszpáz 9 Bax & Bak Apaf 1 Ca ++ Ca++ IP3R pro kaszpáz 12 kaszpáz 12 kaszpáz 9 pro I I DNS sérülés 4

5 ER stressz által indukált 9b. Nyugalmi állapot ER stressz Feloldhatatlan stressz DINEIN DINEIN Ca 2+ és egyéb halál szignálok apoptoszóma Kaszpáz aktiváció Külső útvonal 10. FASL citokin TNF α FAS Halál receptorok Citokin receptor TNFR1 receptor DISC halál domén TRADD TRADD kaszpáz 8 INICIÁTOR kaszpáz pro EFFEKTOR kaszpáz I I : kaszpáz által aktivált Dnáz I : inhibítor Membrán kötött FASL FAS Halál receptorok A külső jelút erősítése Szekretált FASL 11. TRADD halál domén Bid t Bid Bax & Bak kaszpáz 8 pro prokaszpáz 9 Apaf 1 Apoptoszóma kaszpáz 6+7 kaszpáz 9 I I 5

6 Nincs túlélési szignál a PI 3 kináz Akt útvonal 12. Túlélési Faktor (IGF) RTK Aktivált receptor tirozin kináz PIP 2 PIP 3 Aktivált PI 3 kináz PDK1 Akt mtor PDK1 Akt PDK1 aktiválja a Akt ot Disszociáció PI 3 kináz: phoshphoinositide 3 kinase IGF: insulin like growth factor RTK: receptor tyrosine kinase PDK: phosphoinositol dependent kinase BAD Aktív Akt Inaktív halál gátló protein Akt BAD foszforilációja Túlélési faktor megvonás Inaktív BAD Aktív halál gátló protein protein Apoptózis gátlás 3 mód, ahogy a túlélési faktorok gátolják az t 13. Megnövekedett anti apoptotikus Bcl 2 protein termelés A pro apoptotikus BH3 only Bcl 2 protein gátlása Az anti IAP k gátlása Túlélési faktor Túlélési faktor Túlélési faktor Aktivált receptor Aktivált receptor Aktivált receptor Aktivált transzkripciós faktor Aktív Akt kináz DNS Inaktív anti apoptotikus Bcl 2 fehérje Aktív anti apoptotikus Bcl 2 fehérje Aktív Hid Inaktív Hid RNS Aktív Bad (pro apoptotikus) IAP k Anti apoptotikus Bcl 2 fehérje Inaktív Bad A P O P T Ó Z I S B L O K K O L T A kulcs szerepe P p21 p21 p p14 Sejt ciklus leállítása ciklin E CDK2 ciklin D1 CDK4 MDM2 RB E2F RB E2F UUU G1 proteaszóma Degradáció Sugárzás M Sejtciklus S G2 6

7 15. Mitokondriális apoptotikus jelút Citoszól apoptotikus jelút Kaszpáz aktiváció sejtmag APOPTÓZIS 7