Hormonok hatásmechanizmusa

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Hormonok hatásmechanizmusa"

Nikolett Pintérné
6 évvel ezelőtt
Látták:

1 Hormonok hatásmechanizmusa Signal transduction pathways 1. Signal recognition ligand binding; cell contact 2. Transduction transfer of signal to cell interior modulate the activity of protein kinases and phosphatases 3. Response phosphorilation state of targets modulation of effector activity

2 signal pathways Signal 1 Signal 2 Signal 3 Signal 4 Signal 5 Signal 6 Receptor Receptor Receptor Receptor Receptor Receptor G protein G protein G protein G protein G protein X camp cgmp Ca 2+ DAG ion channels PK-A PK-G Calmodulin PK-C protein Ser/Ther kinases Phosphorilation of of an effector protein by protein kinase. I. A szignál felismerése I/1. A hormon kötıdése a receptorhoz A receptor funkciói -felismerés és kötıdés - specifkus biológiai válasz aktiválása A ligand receptor kötés jellemzıi: 1. szaturálhatóság - véges számú receptor 2. affinitás - nem-kovalens kötés eredménye - Kd, Ka (=1/Kd) 3. specificitás - ez alapján nevezzük el a receptorokat - a ligandok közötti kis strukturális különbség felismerése

3 A hormon-kötıdés és a biológiai válasz közötti összefüggés tartalék receptorok esetén a receptorok száma A hormon kötött receptorok száma a max. biológiai válasz elérésehez szükséges receptor szám Biológiai válasz (%) Hormon koncentráció (lgm) I/2. A fıbb receptor-típusok G-protein kapcsolt receptor IC enzimaktiviással rendelkezı receptorok lidand vezérelt receptor intracelluláris receptor

4 A G-proteinhez kapcsolódó receptorok prototípusa NH 2 BLO Extracellular I II III IV V VI VII Cytoplasmic II III IV I VII VI V HOOC domains III; VI; VII agonist binding C-terminal interaction with G protein 3 rd intracelular loop selectivity of receptor for G protein A G protein be-ki kapcsolóként mőködik GDP/GTP csere A G protein és a receptor disszociál G protein aktiváció A hormon hiányában a G-protein ciklus gyorsan kikapcsol GTP α β γ GDP AC β α γ GDP AC β γ α AC GTP effektor aktiváció second messenger képzıdése β AC γ α GDP + P i a válasz megszünése GTP hidrolízis G-protein effektor disszociáció

G protein effektorok α effektorok α s adenilát cikláz α i adenilát cikláz α q foszfolipáz C α t cgmp foszfodieszteráz α/1213 RhoGEF βγ effektorok K

csatornák L E α γ β R α γ β Ch P camp PKA Monomer G proteinek Ras növekedés és differenciálódás szabályozása Rab Ras analóg, az agyban fordul elı,

Rho/Rac szabályozzák az actin filamentumok polimerizációját, a sejt-transzformációt Rab szabályozzák a vezikulák mozgását ARF/Sar1 szabályozzák a

5 G protein effektorok α effektorok α s adenilát cikláz α i adenilát cikláz α q foszfolipáz C α t cgmp foszfodieszteráz α/1213 RhoGEF βγ effektorok K +, Na +, Ca 2+ csatornák PLCβ moduláció β-ark, PI-3 kináz Tyr kináz másodlagos hírvivık: camp, cgmp, Ca 2+ membránhoz kötött útvonalak K + és Ca 2+ csatornák L E α γ β R α γ β Ch P camp PKA Monomer G proteinek Ras növekedés és differenciálódás szabályozása Rab Ras analóg, az agyban fordul elı, vezikulák transzportja, IC transzport folyamatok Ran Ras analóg, a sejtmagban található, proteinek transzportja a sejtmag és a citoplazma között Rho/Rac szabályozzák az actin filamentumok polimerizációját, a sejt-transzformációt Rab szabályozzák a vezikulák mozgását ARF/Sar1 szabályozzák a vezikulák szét- és összeszerelését RGK (Rad, Gem, Kir) ioncsatorna funció szabályozás, szabályozzák az actin filamentumok mőködését a cytosceletonban

6 A G protein kapcsolt útvonalak specificitása Protein foszforiláció a sejtekben különbözı sejtek különbözı célfehérjék különbözı válasz receptor izoformák: 1. eltérı ligand affintás 2. eltérı G protein affintás számos G protein: < 20 α alegység, 5 β alegység, 12 γ alegység eltérı kombinációk eltérı tulajdonságok Enzyme-Linked Receptor subfamilies Receptor Tyrosine Kinases Tyrosine Kinase Associated Receptors Receptor-like Tyrosine Phosphatases Receptor Serine/Threonine Kinases Receptor Guanylyl Cyclases Histidine-Kinase Associated Receptors

7 A tirozin-kináz receptorok Egyszerre több jelátviteli útvonalat is aktivál. A receptor fıbb részei: - extracelluláris ligand kötıhely - egyetlen alfa hélix - intracelluláris tirozin Az intracelluláris lánc tirozin-kináz aktivitással rendelkezik. Intracelluláris receptorok -citoplazmatikusan vagy a magban található - a ligand-receptor komplex transzkripciós faktorként mőködik. A szignál molekulák: - hidrofób szteroidok - thyroid hormon

8 A szteroid/tiroid géncsalád A/B C D E A/B Amino-terminal domain változatos hossz és szekvencia transzkripció C DNA binding domain konzervatív szekvencia kötıdés a DNS megfelelı részeihez (HRE) D Hinge region zsanér E Ligand binding domain hormon kötés dimerizáció elhallgattató szekvencia HSP kötés A szteroid/tiroid géncsalád Group A Amino-terminal domain A/B C Hinge region D DNA binding domain E Ligand binding domain Androgen receptor Glücocorticoid receptor Mineralocorticoid receptor Progesteron receptor Oestrogen receptor Group B A/B C D Thyroid hormone receptor Vitamin D receptor Retinoic acid receptor Orphan receptor E

9 A sejt válaszkészségének változása 1. Down- és up-reguláció - a ligand (hormon) hatékonysága órák, napok, hetek percek alatt csökken - a sejtválasz a ligand (hormon) koncentrációjának függvényében változik 2. Deszenzitizáció (tachyphylaxis) - a ligand (hormon) hatékonysága percek alatt csökken 2.1 homológ deszenzitizáció 2.2 heterológ deszenzitizáció 2. Deszenzitizáció 2.1 Homológ deszenzitizáció - egy receptort érintı folyamat - receptor szinten megvalósuló folyamat - receptort tartalmazó kiszakított membrándarabon is megfigyelhetı lehetséges mechanizmus: - foszforiláció, arestin - internalizáció - a receptor lebontása a camp mennyisége adrenalin agonista glucagon Idı 2.2 Heterológ deszenzitizáció - különbözı receptorokat érintı folyamat - a hormon folyamatos jelenléte esetén alakul ki - a különbözı jelátviteli útvonalak - közös G protein tehetı felelıssé glucagon adrenalin G S adenylát cikláz ATP camp

10 II. Szignál-transzdukciós útvonalak - rendszerint többlépcsıs folyamat - fı mecanizmusa a fehéje foszforiláció - protein kinázok (Ser vagy Thr) - a foszforiláció aktiválja (vagy inaktiválja) a fehérjéket - a sejtek specifikus protein kinázok százaival rendelkeznek. másodlagos hívivık: - nonprotein, hidrofób molekulák - camp - cgmp - IP3, DAG - Ca 2+ Az intracelluláris szignalizációs útvonalak elınyei 1. A bemeneti jel erısítése - 1 hormon kötıdik 1 receptorhoz - 1 receptor 10 transzducer molekulát aktivál - 1 transzducer molekula 10 enzimet aktivál - 1 enzim 10 second messenger molekulát termel

11 A jelátviteli folyamat kikapcsolása - a G-protein ciklus kikapcsolása - receptor deszenzitizáció - camp lebontása (foszfodieszteráz) - a jelátviteli folyamatok kikapcsolása elsısorban a foszfatázok feladata: -a protein foszforiláció a kinázok és a foszfatázok egyesúlyának függvénye - a ligandok hiányában a foszfatázok aktivitása dominál jelentısége: biztosítja a sejt válaszképességét Az intracelluláris szignalizációs útvonalak elınyei 2. A hormonhatások integrációja (konvergencia)

12 Az intracelluláris szignalizációs útvonalak elınyei 3. A jelátviteli útvonalak integrációja Kérdések: Számos receptor kapcsolódik a camp és cgmp jelátviteli útvonalhoz akkor hogyan valósul meg a specifikus sejtválasz? Egy sejten belül számos adenilát és guanilát cikláz (AC, GC) izoforma megtalálható. Mi a feladatuk? Miért van olyan sokféle foszfodieszteráz (PDE) izoforma egy sejten belül? A ciklikus nukleotidok szabadon diffundálnak a sejten belül? A jelátviteli útvonalak térbeli és idıbeli kompartmentalizációja

13 Adenilát cikláz (AC) : 9 izoforma ismeretes (AC1-9) szívizomban AC5 és AC6 izoformák vannak jelen PKC AC5 AC6 purinergic receptors β adrenergic receptors Guannilát cikláz (GC) : pgc izoforma, a plazmamembránban található aktivátorai: Atrial Natriuretic Pepetide Brain Natriuretic Pepetide C-type Natriuretic Pepetide sgc izoforma, intracellulárisan található aktivátora: NO A jelátviteli folyamatok térbeli kontrollálása u.n. horgonyzó protein (scaffold protein) segítségével - az IC tér egy adott részére (kompartmentre) korlátozza a jelátviteli folyamatot - egy scaffold protein több jelátviteli láncban szereplı molekulát is helyhez köthet, ami lehetıvé teszi a jelátviteli útvonalak konvergálását Bers et al. Cirs. Res. 2001;89;

14 Signaling pathways of the major cardiac adrenoceptor subtypes β2 AR β1 AR α1 AR Gi Gs Gs Gq Src Ras Gβγ PI3K PDE4 AC camp reserve PLC IP3 Raf MEK ERK Akt CaMKII PKA Ca 2+ L Ca +INOTROPIC EFECT reserve DAG PKC Apoptosis III. A sejtválasz Ugyanaz a ligand két különbözı sejten eltérı választ válthat ki: - a sejtek nem egyforma proteinekkel vannak felszerelve - a jelátviteli folyamatban résztvevı proteinek közül legalább egy különbözik

15 IV. Receptorbetegségek - Graves-Basedow betegség a TSH-receptor elleni antitest TSH szerő hatása -myasthenia gravis antitestek a nikotin típusú ACH-receptorok ellen -a diabetes mellitus bizonyos típusai az inzulin-receptor elleni antitest az inzulin kötıdését utánozza deszenzitizáció az endogén inzulinnal szemben -pseudohypoparathyreoidismus kóros G protein mőködés a parathormon kötıdése nem okoz camp szint növekedést - aszthmás betegek katekolaminokkal szembeni csökkent érzékenysége β-adrenerg agonisták rendszeres használata down-reguláció

Hasonló dokumentumok

S-2. Jelátviteli mechanizmusok

S-2. Jelátviteli mechanizmusok A sejtmembrán elválaszt és összeköt. Ez az információ-áramlásra különösen igaz! 2.1. A szignál-transzdukció elemi lépései Hírvivô (transzmitter, hormon felismerése = kötôdés