Stressz, gyulladás és a központi idegrendszer

Átírás

1 Stressz, gyulladás és a központi idegrendszer Továbbképzés 2012 november Mandl József Az alábbi ábrák a szintentartó tanfolyamon elhangzott előadás szemléltetői. Ebből következően szöveg nélkül önmagukban az ábrák nem feltétlenül értelmezhetőek, céljuk nem lexikális és visszakérdezendő ismeretek összefoglaló közlése. atológiás folyamatok értelmezése és megértése celluláris szinten Szubcellularis biokémia kompartmentalizáció organellumok működésének integrációja Organellum stressz, mint a patológiás folyamatok kialakulásának alapjelensége Külső és belső jelforrások jelátviteli integráció Kompartmentalizáció változása, mint patogenetikus tényező Egyensúlyok a szabályozásokban szubcelluláris organellumok közötti egyensúlyok eredőjeként sejt-, szerv-, szervezet- szintű homeosztázisok alakulnak ki Egyensúlyok eltolódhatnak különböző irányokba, ez a szabályozások eszköze athological switch fogalma fiziológiás szabályozás átalakulása kórosba Organellum betegségek pl mitokondriális betegségek, lizoszómális betegségek Organellum terápia lehetősége 1

2 Kompartmentek közti egyensúly - homeosztázis szubcelluláris szinten organellum stressz ER szintetikus kompartment Mitokondrium katabolikus kompartment Élet-halál (apoptózis-túlélés) alapkérdés; intracelluláris organellumok belső jelforrások - homeosztázis viszonyaitól függ a kialakuló egyensúly adaptáció (UR) Unfolded rotein Response (MSR) Mitochondrial Stress Respose sejthalál programozott apoptózis nekrózis Az endoplazmás retikulum (ER) legfontosabb funkciói fehérjeszintézis lipidszintézis biotranszformáció Ca 2+ -raktározás glukóztermelés Szekrécióra kerülő anyagok szintézise ER szekréciós pálya része 2

3 Extracellular space Endomembrane system Endosomes Lysosomes Golgi Transport vesicles ER Glycoproteins Thiol oxidizing High [Ca 2+ ] Thiol oxidizing High [Ca 2+ ] Csala és mtsai ARS 2012 riboszóma mrns ER ER chaperon SH SH unfolded fehérjék Szénhidrát lánc S S folded Degradálódás (ERAD) Golgi Mandl, Bánhegyi Orv Hetil 2008 S S S S protein folding - igény és kapacitás egyensúly a protein folding igény (szintézis), a folding kapacitás és a szekréció között Egyensúly felborulás: foldingra alkalmatlan (ill. nem megfelelően tekeredett misfolded, unfolded, aberrált), proteaszómális lebomlásra rezisztens fehérjék termelődése és/vagy felhalmozódása az ER-ben Fehérjék posztranszlációs módosításai a folding során az ER-ben ER chaperonok éretlen fehérjék HS- glikoziláció lipoproteinek HS- diszulfidképződés lipidálás vezikuláris transzport érett fehérjék 3

4 Endoplasmic reticulum Reductive /oxidative stress Immature proteins ER chaperones Metabolic stress H HS- 2O 2 O 2 Disulfideformation Glycosylation Vesicular transport Mature proteins hipoxia O 2 -ellátottság elektronakceptor reduktív oxidatív stressz redox egyensúly hibás fehérjék fehérjehomeosztázis metabolikus stressz tápanyagkínálat elektrondonor citokinek gyulladás HS- Lipidation ER stressz Lipoproteins ERAD rotein overload Hypoxia ER stressz egyensúly felborulása a protein folding igény és a a folding kapacitás között unfolded protein felhalmozódás Egyensúly felborulásra adott jelátvitel válasz: UR unfolded protein response a folding igény csökkentése, a folding kapacitás fokozása; sikertelenség esetén apoptózis indukálása protein folding - igény és kapacitás 2 Általános fehérje szintézis gátlás ER- rezidens chaperonok, foldázok, antioxidáns védelemben résztvevő fehérjék (pl GSH szintézis, SOD) szintézisének fokozása szelektív fehérje szintézis fokozódás folding kapacitás fokozása Az ER méretének növelése membrán lipid szintézis up-reguláció GSH:glutation, SOD:szuperoxid dizmutáz 4

5 Homeosztázis atológiás állapot ER stressz atológiás állapot ER stressz UR: unfolded protein response unfolded proteinek ER chaperonok atológiás állapot ER stressz ER stresszor UR: unfolded protein response ER stressz UR IRE1 ERK apoptózis egyensúly változás ER homeosztázis zavar kompenzálódik 5

6 metabolikus stressz (HFD) Metabolic stress (high fat diet) ER-stressz ER stress UR sterol response UR SREB IRE1 ERK SREB IRE1 ERK lipidszintézis fehérjeszintézis lipogenesis protein homeostasis membránképződés lipoapoptosis membrane formation Redox imbalance Xeno/endo- bioticum Metabolic imbalance protein exposition glucolipotoxicity overload/misfolding ER stress UR autophagy signalostasis lipid homeostasis protein homeostasis ER rezidens transzmembrán fehérjék Activating transcription factor 6: Inositol requiring kinase 1: IRE1 Double-stranded RNA-activated protein kinase (RK)-like endoplasmic reticulum kinase: ERK, vagy pancreatic kinase: EK Sterol Response Element Binding roteins: SREB membrane turnover 6

7 Éretlen fehérjék Bi Bi Bi Sejtmag Sejtmag Éretlen fehérjék Éretlen fehérjék Bi Bi Bi Bi Bi Bi XB1 mrna XB1s Hasítás a mrna Golgiban XB1 + mrna XB1 mrna XB1s Hasítás a mrna Golgiban XB1 + mrna XB1 ERAD komponensek ER chaperonok Sejtmag XB1 CHO XB1 Sejtmag 7

8 Éretlen fehérjék inzulin Éretlen fehérjék Ca 2+ Bak/Bax Ca 2+ + c12 C12 JNK JNK XB1 mrna Apoptózis CHO XB1s mrna Bi Bi Bi XB1 Hasítás a Golgiban XB1 ERAD komponensek ER chaperonok + mrna inzulin-receptor XIRS inzulin-hatások Ca 2+ C12 Apoptózis CHO + Ca 2+ Bak/Bax JNK JNK c12 XB1 mrna XB1s mrna Bi Bi Bi Hasítás a Golgiban XB1 XB1 XB1 CHO ERAD komponensek ER chaperonok XB1 + mrna Sejtmag XB1 CHO XB1 Sejtmag Mandl és mtsai. Trends Endocrinol. Metab ER szerepe a szignál homeosztázisban Belső és külső jelátvitel közti kapcsolat Mobilizációs és növekedési jelpályák közti kapcsolat Hotamisligil, Nature

9 TNFα insulin TNFα insulin TNFR TRAF2 ER stress IR IRS TNFR TRAF2 ER stress lipids IR IRS UR Sterol response UR ROS Sterol response IRE1 AFT6 ERK SREB XB1 IRE1 AFT6 ERK SREB Nrf2 IKK NFκB IKβ elf2 KR lipogenesis JNK inflammation lipogenesis JNK inflammation protein homeostasis Különböző homeosztázisok együttélése a sensing szintjén Táplálék érzékelés redox érzékelés patogén érzékelés hipoxia O 2 -ellátottság elektronakceptor reduktív oxidatív stressz redox egyensúly hibás fehérjék vírusfehérjék fehérjehomeosztázis metabolikus stressz tápanyagkínálat elektrondonor patogén fertőzés gyulladás gyulladás szerepe a homeosztázis átalakulásában ER stressz MITOKONDRIUM SEJTMAG ROGRAMOZOTT SEJTHALÁL TÚLÉLÉS 9

10 ER stress related diseases Conformational diseases Folding diseases rotein aggregátumok, malfolded proteins szerepe a kórkép patogenezisében Neurodegeneratív betegségek Alzheimer kór amiloid β peptid arkinson kór arkin ERAD kapcsolat oliglutamin betegségek pl Huntington kór rion betegségek ALS - SOD aggregatumok a ER-lumenben ER stressz kapcsolt kórképek Bipolaris pszichiatriai betegségek Diabetes mellitus Atherosclerosis Gyulladások Ischemiás agy- és szív-betegségek Kémiai szerrel indukált vesebetegségek ER stresszt okozó gyógyszerek adása, amelyek apoptózist indukálnak Bortezomib (Velcade) proteaszómális inhibitor glioblastoma CD 437 szintetikus retinoid ovarium adenocarcinoma nelfinar, atanazavir proteáz inhibitor glioma 10

11 ER stressz és mitokondrium stressz közötti kapcsolat Mitokondrium nukleoid riboszómák proteaszómák Bernales és mtsai 2007 külső membrán citoszol Mitokondrium belső membrán A külső membrán pórusokat tartalmaz, melyek kismolekulák számára átjárhatóvá teszik, így az intermembrán tér lényegében ekvivalens a citoplazmával. A belső membrán impermeábilis és a kismolekulák transzporterek segítségével juthatnak át. cristae intermembrán tér mátrix 11

12 ROS (reactive oxigen species) képződés a légzési láncban Mitokondriális apoptózis Ca 2+ emelkedés, ROS, lipidperoxidáció mitokondriális diszfunkció Mitochondrial Apoptosis-Induced Channel (MAC) MT csökkent membránpotenciál csökkent AT szintézis citokróm c és más proapoptotikus faktorok MAC képződés 12

13 ro- és antiapoptotikus faktorok a mitokondriumban Mitokondrium biogenezis Growth (GTase) Fusion autophagy (mitophagy) US 13