Jelutak. 2. A jelutak komponensei Egy tipikus jelösvény sémája. 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék

Átírás

1 Jelutak 2. A jelutak komponensei 1. Egy tipikus jelösvény sémája 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék Egy tipikus jelösvény sémája Receptor fehérje Jel molekula (ligand; elsődleges hírvivő) 1. AC Szekunder effektor További effektorok Transzducer (átalakító) Másodlagos hírvivő molekula Jelátviteli fehérjék Célfehérjék Megváltozhat az anyagcsere SEJTVÁLASZ anyagcsere enzim ioncsatorna Megváltozhat az ion miliő transzkripciós faktor sejtváz fehérje Megváltozhat a gén expresszió Megváltozhat az alak vagy a mozgás SEJTVÁLASZ 1

2 Jelmolekulák A környezetből érkező jelek (fény, hang) 2. Más egyedektől érkező jelek (feromonok) 3. Más sejtekből jövő jelek 4. Sejten belülről származó jelek NEURO TRANSZMITTEREK HORMONOK CITOKINEK NÖVEKEDÉSI FAKTOROK Hormonok Növekedési faktorok, neurotrofinok Extracelluláris mátrix komponensek Citokinek, Kemokinek Neurotranszmitterek Idegen jelek 3. RECEPTOROK Sejten belüli receptorok 2. Sejtfelszíni receptorok a. Ioncsatorna kapcsolt receptorok b. G protein kapcsolt receptorok c. Enzim kapcsolt receptorok 2

3 Az NOreceptor nélkül hat VÉRÉR fibroblaszt sejt simaizom sejt endotél sejt 5. lumen Acetil kolin gátolja a cgmp lebontását NO szintetáz NO Simaizom sejt Guanil cikláz Arginin NO NO NO NO NO NO NO diffúzió GTP cgmp Endotél sejt Nitroglicerin NO képződés Viagra cgmp lebomlás gátlása Relaxált simaizom sejt Nobel Díj az NO szerepének tisztázásáért (1998) 6. Robert F Furchgott Luise J Ignarro Ferid Murad Intracelluláris receptor 7. hidrofób jelmolekula Citoplazma receptor hordozó fehérje transzkripciós faktorrá válik DNS Sejtmag 3

4 Intracelluláris receptorok (sejtmagi receptorok) 8. transzkripció Nukleáris receptor szupercsalád Ösztrogén receptor Kortizol receptor Progeszteron receptor Vitamin D receptor Tiroid hormon receptor Retinol sav receptor Szteroid hormonok általi aktiváció 9. inhibítor (hsp90) steroid glükokortikoid receptor DNS GRE sejtmag citoplazma GRE: glucocorticoid response element Szteroid hormonok általi aktiváció Korai elsődleges válasz a szteroid hormonokra DOMÉNEK Transzkripció aktiváló Ligand kötő Ko aktivátor Ligand Szteroid hormon Receptor DNS kötő Gátló fehérje INAKTÍV RECEPTOR Receptor kötő elem AKTÍV RECEPTOR transzkripció 2. Késleltetett másodlagos válasz a szteroid hormonokra Elsődleges válasz gének DNS Másodlagos válasz gének Másodlagos válasz fehérjék (effektor fehérjék) Elsődleges válasz fehérjék (transzkripciós faktorok) Kikapcsol: elsődleges válasz gének Bekapcsol: másodlagos válasz gének Elsődleges válasz fehérjék 4

5 Sejtfelszíni receptorok Ion csatorna kapcsolt receptorok 2. G protein kapcsolt receptorok 3. Enzim kapcsolt receptorok sejtmembrán receptor citoplazma hidrofil jelmolekula sejtmag Sejtfelszíni Receptorok Jelmolekula Jelmolekula 2. G protein kapcsolt receptor 12. aktivált α alegység ZÁRT NYITOTT 1. Ionotróp receptor (ligand vezérelt ioncsatorna) aktivált βγ komplex 3a. Enzim kapcsolt receptor (az enzim maga a receptor) dimer jelmolekula 3b. Enzim kapcsolt receptor (enzimhez kapcsolódik a receptor) jelmolekula aktivált receptor receptor tirozin kináz Aktivált receptor tirozin kináz inaktív enzim aktivált enzim G protein kapcsolt receptorok & G proteinek G protein kapcsolt receptor G protein Típusok: G sα, G iα, G 0α s: stimulatory stimuláló i: inhibitory gátló 0: egyéb 13. jelmolekula Alfred G. Gilman Martin Rodbell A G fehérjék felfedezésért, és a szerepük tisztázásáért a szignál transzdukcióban (1994) SZAGLÁS: Emlősök: 1000 szaglással kapcsolatos GPCR Ember: csak 391 működik, ~600 pszeudogén aktivált βγ komplex aktivált α alegység Az adrenalin legalább 9, az acetilkolin 5, a szerotonin legalább 14 különféle GPCR re hat. 5

6 G protein kapcsolt receptor kináz 14. Aktivált receptor Deszenzitizált receptor A GRK foszforilálja az aktivált receptort Az Arrestin a foszforilált receptorhoz kötődik Arrestin STOP! GRK G protein kapcsolt receptor kináz STOP! G protein aktiváció és inaktiváció 15. enzim aktivált α alegység aktivált enzim sejtválasz újra összeállt G fehérje inaktivált α alegység Receptor tirozin kináz alcsaládok 16. 6

7 Receptor tirozin kináz & a Ras aktiválása 17. PDGF dimer jelmolekula Aktivált Ras Ras receptor tirozin kináz Aktivált receptor tirozin kináz Aktivált intracelluláris jelmolekulák Szignál kaszkád Aktiválás kereszt-foszforilálással Ras protein típusok: H, K, és N Ras PDGF : platelet-derived growth factor; vérlemezkéből származó növekedési faktor A Ras aktivitás szabályozása Ras 18. GEF Citoplazmában lévő GDP GTP Ras on lévő GTP GDP GAP (maga a Ras funkcionál GAP ként) Ras GEF: guanine nucleotide exchange factor GAP: GTPase activating protein (pl. SOS1) Ras típusok: H Ras, K Rs, N Ras Intracelluláris jelmolekulák Kis intracelluláris mediátorok (másodlagos hírvivők) 2. Intracelluláris jelfehérjék 7

8 Másodlagos hírvivők Ciklikus nukleotidok (camp, cgmp) 2. IP 3, DAG 3. Ca 2 4. Gázok (NO, CO) Jelfehérjék 21. sejtmembrán receptor állvány fehérjék ligand Primér transzdukció Átkapcsolás (relay) Transzdukció és amplifikáció koincidencia detektor Integráció Terjedés Horgonyzás Moduláció aktivált effektor fehérje aktivált gén Effektor fehérje aktiváció szignál válasz elem Transzkripció A jelút komponensek aktiválása és gátlása 22. Foszforiláció 1. Fehérjék foszforilációja 2. GDP GTP csere Egyéb 3. Másodlagos hírvivővel való kapcsolódás 4. Proteolitikus hasítás 5. A gátló fehérje (chaperon) leválasztása 6. Ubikvitináció Molekuláris kapcsolók 8

9 Protein kináz ON Jel BE enzim enzim OFF Protein foszfatáz Foszforiláció 23. Jel KI Jelmolekula Aktiváció foszforilációval Receptor Aktivált kapcsoló molekula Gátlás foszforilációval Aktiváció defoszforilációval Gátlás defoszforilációval Emberi genom: protein foszfatáz 2 3 protein protein Sejt válasz Foszforilációs kaszkád 24. Extracelluláris szignálok Elsődleges foszforiláció Kináz 1 Kináz 2 Kináz 3 Másodlagos foszforiláció Kináz Szignalizáció GTP kötő proteinnel Jel BE ON GDP enzim OFF enzim G protein típusok: 1. Trimer G proteinek 2. Monomer G protein Jel KI 9

10 Inhibítorok (pl. chaperonok) Például: aktiváció camp dependens zal PKA 26. camp katalitikus alegység Szabályozó alegység (chaperon) katalitikus alegység Proteolízis láncreakció (kaszpáz kaszkád apoptózisnál) 27. kaszpáz Nagy alegység Kis alegység Hasítási hely HASÍTÁS AKTÍV KASZPÁZ INAKTÍV PRO KASZPÁZ Pro domének Ca 2 Na sejtmembrán A Ca 2 szint szabályozása 28. Ca 2 Ca 2 pumpa Ca 2 csatorna (feszültségfüggő) citoplazma Na Ca 2 pumpa Ca 2 kötő molekula Ca 2 importer Sima felszínű endoplazmás retikulum Mitokondrium 10

11 A CaM kináz II aktiválása 29. Ca 2 független CaM kináz II Ca 2 Kalmodulin Ca 2 Ca 2 /kalmodulin Teljesen aktív Aktivált 11