Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Átírás

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a écsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám:

2 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a écsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel RECETOR INTERAKCIÓK SIGNALING CROSS TALK

3 Bevezetés Ugyan a specifikus jelátviteli utak megismeréséhez a különböző útvonalak elkülönítése szükséges, a komplex élettani hatások általában egyszerre több útvonalat is aktiválnak Ez az alapja a különböző útvonalak kölcsönhatásának is A jelátviteli útvonalak hálózatot alkotnak Bizonyos fehérjék több útvonalban is részt vesznek

4 A kölcsönhatás mechanizmusa Szinergizmus/antagonizmus Közvetlen fehérje kapcsolódások: nagy jelátvivő komplexek jönnek létre, melyeket scaffold fehérjék és a citoszkeleton vezényel Foszforiláció/defoszforiláció Fontos: ha egy útvonalat szeretnénk befolyásolni, soha ne feledkezzünk meg a lehetséges interakciókról más útvonalakkal!

5 A jelátviteli párbeszéd szintjei Sejtfelszíni receptorok lazmamembránhoz közeli jelátviteli komplexek Citoplazmatikus jelátviteli komplexek Útvonalak összefutása/szétágazása Transzkripciós faktorok szintje

6 Receptorok, melyek ugyanazt a másodlagos messenger rendszert használják ACTH LH FSH Szekretin Adrenalin Glukagon Adenilát cikláz AT cam

7 Növekedési faktor receptor integrin jelátvitel interakció ECM Növekedési faktorok Integrinek TEN IBk ILK I3K IRS1 inch Nck2 GSK3 KB bkatenin LEF1 A1 Ciklinek Kadherinek Apoptózis gátlása Érújdonképződés Invázió, proliferáció

8 EGF jelátvitel EGF Vav2 T EGFR H 2 O 2 E 2 Ub Cbl GRB2 I 3 LCg STAT1 STAT3 Cdc42 /Rac NADH szintézis Rac Gab1 I3K SOS Ras Shc Ca 2 KC DAG Célgének MEKK MEKK4 I 3 Raf Src DOK Targetek MKK2 MAK RSK2 p38 p53 MKK4 JNK Jun Bad Akt FKHR DK1 Targetek MAKK MAK CFos ADAM HBEGF Ras GA AK1 Nck MAK GRB2 Gab1 Shp2 Src CAS FAK axillin A1 JNK WAS Rac Apoptózis CREB Sejtciklus Citoszkeleton

9 A növekedési faktor jelátvitel általános jellemzői Bemenő jel Diverz bemenő jelek (Multiple RTKok) Szisztéma kontroll Konzervált core folyamatok Diverz kimeneti események (transzkripciós válasz, citoszkeletális változások, stb) Kimenő jel

10 EGF jelátvitel és mutációk EGFR KRAS mutáció az EGFRútvonal 75%át befolyásolja BRAF mutáció: 1/4 EGFRútvonal TEN mutáció: 1/4 EGFRútvonal I3K mutáció: 1/4 EGFRútvonal TEN I3K3R1 I3K3CA GRB2 SOS Akt Ras LCe LCg JAK mtor braf KC STAT1/3 Erk RASindependens

11 BcR és FcgRIIB crosstalk Szimultán keresztkötés BCR FcgRIIB a I 2 I 3 LYN ITIM SHI DOK SHC Nincs membrán toborzás Iga Igb BTK LCg RAS Kalcium áram és proliferáció gátlása

12 Nemgenomikus GR jelátvitel a GR interakciója citoplazmatikus TcR jelátviteli fehérjékkel Heat shock proteinek (chaperonok) szervezik a multiprotein komplexeket GR asszociálódik a Hsp90el és ZA70el TCR TCR a b a b lazma membrán d e e g z z d e e g z z Lck Citoplazma HS90 ZA70 HS90?

13 TNFR GR crosstalk I. GC TNFR TNF lazma membrán Chaperon komplex GR MAK inaktiváció MAK Citoplazma Sejtmag Gyulladásgátló gének indukciója roinflammatorikus megkötése GILZ, MK1, TT, IkBa GRE RE RNS olii foszforiláció gátása Kofactor kompetíció ptefb RNA olii RNA olii RE RE RE RE Kromatin moduláció: HDAC toborzás Kromatin moduláció: MSK1 eltávolítás MSK1 RE AC AC AC RE HDAC2 MSK1 RE H3 RE H3

14 TNFR GR crosstalk II. TNFR TNF GC TNFR TNF lazma membrán Citoplazma GR ROS MAK Transzkripciós faktorok pl.: NFkB, A1, IRFs,... Sejtmag GRb Kofaktor kompetíció ROS HDAC2 RE GRE

15 Transzkripciós faktor interakció : Transzkripció fokozása : Transzkripció gátlása Összetartozó RE RE GRE Átfedő RE Oct1 A1 A1 IID CREB NFkB NFkB Oct1 Ets1 U.1/Spi1 U.1/Spi1 A1(cJun:cJun SMAD3,4 STAT5 C/EB Tbet COUII A1(cJun:cFos) Oct1/2 Tbet STAT6 SMAD6 IRF3 Oct1/2 COUII STAT5

16 A jelátviteli utak konvergációja Keringő sejtek és mediátorok Trombociták EGF TNFa ANG II DGF 5HT (szerotonin) BMk vagy TGFb ALK/End vagy BMR 12 Sejtfelszíni receptorok 5HT transzporter Anorexigének O 2 G fehérje Angiopoetin Endotelin A B TIE ERK JNH SMAk MA Kinázok NO Intracelluláris jelátvitel Apoptózis SMC tónus K csatornák NO helyreállítja hypoxia blokkolja Vírus infekció? HIV, HHV8 VEGF KDR Növekedés Citokinek Apoptózis Nukleáris Transzkripciós Faktorok AML ES Receptor Ösztrogén Gén aktiváció vagy represszió Apoptózis Egyéb termékek Elasztáz Tenascinc roliferatív fenotípus