Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Átírás

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a écsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMO /1/A

2 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a écsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMO /1/A Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel ENZIM-KÖTÖTT RECETOROK

3 Enzim aktivitással rendelkező receptorok TÁMO /1/A Receptor tirozin kinázok (RTK) pl. DGF, inzulin, EGF, VEGF és FGF receptorok Receptor tirozin foszfatázok pl. CD45 [klaszter determináns-45] fehérje T-sejteken és makrofágokon Receptor guanilát ciklázok pl. natriuretikus peptid receptorok Receptor szerin/treonin kinázok pl. aktivin és TGF-b receptorok Tirozin-kináz asszociált receptorok: receptorok, amik olyan fehérjékkel asszociálnak, melyeknek tirozin kináz aktivitásuk van (citokin receptorok)

4 TÁMO /1/A Receptor osztályok I. Osztály éldák Szerkezeti jellemzők I EGF receptor, NEU/HER2, HER3 Cisztein-gazdag szekvenciák II Inzulin receptor, IGF-1 receptor Cisztein-gazdag szekvenciák; diszulfid kötött heterotetramerek jellemzik III DGF receptorok, c-kit 5 immunglobulin-szerű domént tartalmaz; van kináz inzert IV V VI VII FGF receptorok Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) receptor Hepatocita növekedési faktor (HGR) és scatter faktor (SF) receptorok Neurotrofin receptor család (TRKA, TRKB, TRKC) és NGF receptor 3 immunglobulin-szerű domént és kináz inzertet is tartalmaz, valamint savas domént 7 immunglobulin-szerű domént és kináz inszertet tartalmaz Heterodimer, mint a II osztályú receptorok, kivéve, hogy az egyik protein alegység teljesen extracelluláris. A HGF receptor egy proto-onkogén,amit MET onkogénként fedeztek fel Nincs vagy kevés cisztein-gazdag domén; NGFR-nek leucinban gazdag doménje van

5 TÁMO /1/A Receptor osztályok II. Ligand Receptorok Ligand csapdák Járulékos receptorok Smads TGF-b TbR-II TbR-I ALK5 Latencia-asszociált polypeptid (LA) Dekorin a 2 -makroglobulin Betaglikán Smad2 Smad3 Smad4 Inhibin ActR-IIB ALK4 Betaglikán Smad2 Smad3 Smad4 Activin ActR-IIB ALK4 Follistatin Smad2 Smad3 Smad4 Nodal GDF1 Vg1 ActR-IIB ALK4 ALK7 DAN Cerberus Cripto Smad2 Smad3 Smad4 BM2 BM4 BM7 BMR-II ALK3 ALK6 DAN Cerberus Chordin/SOG Follistatin Noggin Smad1 Smad5 Smad8 Smad4 BM4 GDF5 ActR-IIB ALK3 ALK6 Chordin/SOG Follistatin Noggin Smad1 Smad5 Smad8 Smad4 BM7 ActR-IIB ALK2 Chordin/SOG Follistatin Noggin Smad1 Smad5 Smad8 Smad4 MIS AMHR-II ALK2 ALK3 ALK6 Smad1 Smad5 Smad8 Smad4 TGF-b TbR-II ALK1 Endoglin Smad1 Smad5 Smad8 Smad4

6 TÁMO /1/A Bevezetés Komplett receptor tirozin kinázok Inkomplett receptor Adapter Citoplazmatikus nem-receptor tirozin kináz Jel Jel

7 TÁMO /1/A RTK családok 90 tirozin-kináz található a humán genomban, ebből 58 RTK Növekedési faktor, citokin- és hormonreceptorok Osztályok: I EGFR család (ErbB) X LTK család II Inzulin rec. család XI TIE család III DGF család XII ROR család IV FGF család XIII DDR család V VEGF család XIV RET család VI HGF család (c-met) XV KLG család VII Trk család XVI RYK család VIII Eph család XVII MuSK család IX AXL család

8 TÁMO /1/A Receptor tirozin kináz család EGFR ErbB2 ErbB3 ErbB4 Kináz IG-szerű INSR IGF1R IRR FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4 Cisztein gazdag Savas-box DGFRa DGFRb CSF1R Kit Kit2 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 Fibronektin III Leucin-gazdag Met Ron Sea TrkA TrkB TrkC Axl Mer Sky Tie Tie2 Eph Eck Eek Erk Elk Ehk1 Ehk2 Sek Hek Hek11 Cek-9 Myk-1 Myk-2 Ryk DDR Ros Ret Ltk Ror1 Torpedo Torso Alk Ror2 EGF-szerű VIII-faktor-szerű C1r-szerű Kadherin Glicine-gazdag Kringle

9 TÁMO /1/A RTK aktiváció fő lépései 1. Ligand-kötés 2. Dimerizáció 3. Autofoszforiláció 4. Jelátviteli komplex (adapter fehérjék, kinázok stb.)

10 A növekedési faktor receptor dimerizáció TÁMO /1/A Dimerizáció lazma membrán Citoplazma AT AT Juxtamembrán régió Aktivációs és katalitikus hurok (szubsztrát hozzáférése gátolt) Aktivációs és katalitikus hurok (szubsztrát számára hozzáférhető) C-terminális régió

11 TÁMO /1/A Receptor tirozin kinázok autofoszforilációja p120 Ras-Gap LCg Foszfotirozin Y559 Y581 Y716 Y741 Y751 Y771 Y1009 Y1021 Foszfotirozin Y992 Y1045 Y1068 Y1086 Y1148 Y1173 DGFR EGFR Shc SL76 Abl Cbl I3K IRS-1 GRB2 SRC SH-1 STAT1 Crk Nck

12 TÁMO /1/A A kezdeti jelátviteli komplex tagjai Enzimek/transzkripciós faktorok: pl. Src/Syk család kinázok, SH-1, LCg, Sos, Vav, RasGA, STAT1 Adapterek/szabályozók: pl. Grb2, SL-76, SOCS1, Nck, Shc, Crk-L, p85 Adapterek/dokkoló fehérjék: pl. FRS2, IRS1, DOK1

13 TÁMO /1/A Tirozin kináz receptor közvetítette jel Növekedési faktor/hormon Receptor TK lazma membrán I3K SHC GRB2 SOS RAS Sejtplazma Y Y MEK Y Y Y Y SRC KC RAF MAK LCg RSK FAK Transzkripció szabályozás Differenciáció Differenciáció/Növekedés Sejtmag

14 TÁMO /1/A Ras-MAK útvonal Növekedési faktor/hormon Receptor TK lazma membrán GRB2 RAS Adapter fehérje SOS GT Guanin nukleotid kicserélő faktor (GEF) Aktív RAS GD MEK1 RAF MEK1? Citoplazma ERK2 ERK2 ERK2 + ERK2 Sejtmag Elk-1 Elk-1 SRF SRE Elk-1 cfos A-1 Gén transzkripció

15 TÁMO /1/A arallel MAK útvonalak ERK útvonal p38 útvonal JNK útvonal Ligandok és aktivátorok Mitogének Stressz/Citokinek MAKKK A-raf, B-raf, C-raf MEKK1, DLK, MLK2, ASK, TAK1, TAO, TAO2 MAKK MAK DK1 MEK1, MEK2 MEK3, MEK6 MEK4, MEK7 ERK1, ERK2, ERK5 ERK3, ERK4 p38a, b, d JNK1, 2, 3 MK RSK1 RSK2 RSK3 RSK4 MSK1 MSK2 MNK1 MNK2 MK2 MK3 MK5B

16 TÁMO /1/A MAK-aktivált kinázok (MKok) RSK (riboszómális S6 kinázok): citoplazmatikus (a transzláció iniciáló faktorai, apoptózis gépezet, ösztrogén receptor, Sos), a foszforilált forma a sejtmagba transzlokálódhat (ATF4, c-fos, SRF) MSK (mitogén- és stressz-aktivált kinázok): a sejtmagban (CREB, hiszton H3, HMGN1, ATF1) MNK (MAK-interakciós kináz): transzláció iniciáló komplex

17 TÁMO /1/A Az útvonal leállítása Foszfatázok T1B, SH1/2, DE1 A GEF (Sos) foszforilációja csökkenti az adapterhez (Grb2) való affinitást A sejtfelszíni receptor eltávolítása endocitózissal

18 TÁMO /1/A MAK/ERK a növekedésben és differenciációban RTK-ok elf4b CRK C3G Rap1 Integrinek Tal FAK ax SOS GRB2 CAS Fyn cam Rac I3K AK Ras Spred Spry RTK-ok SOS GRB2 Shc FRS2 IRS Src YK2 LCg Ion csatornák Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Citoplazma rps6 IkBa Filamin A GSK-3 METTL1 DAK nnos eef2 Kináz BAD p90rsk B-Raf D98059 U0126 Citoszkeletális fehérjék KA B-Raf c-raf Heterodimer 1/ 2At TSC2 Bim SOS c-raf MEK1/2 Erk1/2 KSR Tpl2/ Cot1 IM MK-3 C-TAK1 MNK1/2 EA-15 KC cla 2 Transzláció kontroll Ion csatornák, receptorok MEK1 14 M1 Erk1 Késői endoszóma Sejt adhézió ARg cdc25 27 KI1 p90rsk BUB1 MSK1/2 Erk1/2 MK-1/2 Sejtciklus progresszió Sejtmag C/EBβ MITF Nur77 ERa C-Fos SRF ETV1 ATF1 CREB FoxO3 TIF1A Elk-1 Ets ER Ran B3 ATF4 Mad1 ETV1 Myt1 TIF1A HMGN1 Hiszton H3 ax6 C-Myc/ N-Myc C-Fos UBF Stat1/1