Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Átírás

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a écsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám:

2 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a écsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel B-SEJT RECETOR JELÁTVITEL

3 B- sejt fejlődés A hemopoézis egy nagy fokban szabályozott soklépéses folyamat, amely során pluripotens őssejtek intermedier progenitorokká, majd érett sejtekké differenciálódnak Ezeket a folyamatokat transzkripciós faktorok és jelátviteli útvonalak szabályozzák A limfoid progenitorok kialakulása c-kit, Flt3 és IL- 7R függő

4 A korai limfopoézis az alábbiaktól függ: U1: fontos a mieloid és limfoid progenitorok képződésében IKAROS: a limfoid progenitorok fejlődését szabályozza Bcl11a: cink ujj transzkripciós faktor, hiányában a fejlődés a CL stádiumban gátlódik E2A: hélix-hurok-hélix fehérje, B- sejtek sorsát határozza meg, B- sejt specifikus géneket kapcsol be EBF: korai B- sejt faktor, B- sejtek sorsát határozza meg, B-sejt specifikus géneket kapcsol be ax5: hiányában a sejtek fejlődése a pro-b stádiumban blokkolódik, önmegújulás, széles fejlődési potenciál, ax5 gátolja a non-b géneket

5 A B- limfoid elköteleződés specifikus, döntő eseményei LM Limfoid priming CL B-sejt irányú priming BC B-sejt irányú elköteleződés E2A/IKAROS/U1 E2A/EBF1 EBF1/AX5 RAG1/2, TdT, IgH, IL-7Rα, Notch-1, Ebf1 CD19, Tcf4, Aiolos, Irf4, Irf8, CD55 λ5, VpreB1, mb1, B29, OcaB, ax5 LM: limfoid primed multipotens progenitor CL: közös limfoid progenitor BC: B-sejt irányba elkötelezett progenitor

6 A korai limfopoézis elköteleződési irányainak genetikai szabályozása Alacsony U.1 szint IL7Ra expresszió Limfoid irányok (IL7Ra+) re- DC Id2 re- NK Id2 HSC Ikaros U.1 low IL-7Ra+ CL EA2 EBF ax5 ro-b U.1 high Notch IL-7Ra- Mieloid prog. ro-t

7 Korai B- sejt fejlődés a csontvelőben U.1 Ikaros c-kit Fit3 Bcl11a Il-7R E2A EBF ax5 Foxp1 (D H J H ) D H J H D H J H V H D H J H re- + + V L J L HSC EL CL repro-b ro-b Nagy pre-b Kis pre-b Éretlen B Mieloid Eritroid T NK A korai B- limfopoézis sematikus diagramja, ami az egymást követő differenciálódási állapotokat valamint az IgH (nehéz lánc) és IgL (könnyű lánc) gének átrendeződését mutatja.

8 Az Ig gén átrendeződése DH JH átrendeződés a korai limfocita progenitorban (EL) már kis mértékben elkezdődik és a CL és pre-pro-b-sejt (CL2-nek is nevezett) állapotokban fejeződik be. VH DJH rekombináció a pro-b-sejtekben zajlik, és a sikeres átrendeződés Igm protein expresszióját eredményezi a pre- részeként a nagy pre-b-sejtekben. Az IgL lókusz átrendeződése a kis pre-b sejtekben (m nehéz láncból és k vagy l könnyű láncból áll) expressziót eredményez az éretlen B- sejteken (Imm. B). A fejlődés különböző stádiumokban történő blokkolódását a U.1, Ikaros, Bcl11a, E2A, EBF, ax5 and Foxp1 transzkripciós faktorok defektusa vagy a c-kit, Flt3 vagy IL-7R jelátvitel zavara okozza. E2A- és EBF-deficiens progenitorok a csontvelőben pre-pro-b-sejtekhez hasonlítanak, de nem ment végbe az Ig átrendeződésük.

9 Transzkripciós faktorok expressziójának mintázata a B- sejt elköteleződésben és érésben rogenitor CML, CL B-sejt irányú elköteleződés Csontvelő reb éretlen B erifériás érés Centrum Germinativum lazma sejt U.1 E2A EBF Ikaros ax5 LEF-1 NF-kB Aiolos Bcl-6 Blimp-1 XB-1

10 Immunreceptor Tirozin-alapú Aktivációs Motívumok Aktivációs receptorok Immunreceptor Tirozin-alapú Aktivációs Motívum (ITAM): D/E-x2- YxxL/I-x6-9Yx2L/I Gátló receptorok Immunreceptor Tirozin-alapú Inhibiciós Motívum (ITIM): L/V/S-YxxL/V ITAM ITAM ITAM ITIM AKTIVÁCIÓ GÁTLÁS

11 Akut antigén jelátvitel Antigén SYK Iga Igb SYK I 2 I3K DAG KC I 3 BTK LCg2 I 3 Ca 2+ Transzkripciós faktorok roliferáció, aktiváció és antitest szekréció BLNK VAV GRB2 SOS RAS ERK

12 BcR jelátvitel ko-stimulációs útjai CD19 BAFFR lazma membrán I 2 I 3 Iga ITAM Igβ SYK I3K DAG AKT1 TRAF3 TRAF3 TRAF2 BLNK BTK GRB2 LCg2 I 3 KCβ RAS NIK Nemkanonikus NF-kB1 út CARMA1 Ca 2+ MALTI BCL10 RAF IKKa IKKβ IKKg MEK p100 RELB Kanonikus NF-kB1 út NFAT p50 p65 ERK p52 RELB NF-kB1 NF-kB2 Citoplazma REL 100 Anti-apoptotikus fehérjék mint BCL-X L és MCL1 Sejtmag

13 Hosszú távú BcR stimuláció CXCR4 BAFFR I(4,5) 2 I(3,4,5) 3 SYK Iga Igb SYK I3K DAG I(3,4) 2 KC SHI1 DOK Migráció? Túlélés BTK LCg2 I3 Ca 2+ Transzkripciós faktorok roliferáció, aktiváció és antitest szekréció BLNK VAV GRB2 SOS RAS ERK

14 A pozitív (CR2) és negatív (FcgRIIb) B-sejt szabályozó modell antigén C3d CD21(CR2) CD81 CD19 Lyn a b Syk Syk a b Lyn Lyn Vav I3-K I3-K I 3 Gab1 I 3 Ras/MAK

15 A lipid raftok szerepe a B-sejt aktivációban Lipid raftok: szfingolipid- és koleszterol-gazdag membrán mikrodomének a plazma CD45 membrán külső részében CD22 Iga/b Lipid raft ITIM ITAM Antigén kötés CD45 CD22 Iga/b SYK SYK Internalizáció Jelátvitel Receptor downreguláció Antigén célzás

16 Lipid raftok A plazma membrán főként szfingolipidekből, (glicerol)foszfolipidekből és koleszterolból épül fel. A szfingolipidek abban különböznek a legtöbb foszfolipidtől, hogy hosszú, nagy mértékben telített acil láncuk van, ami lehetővé teszi, hogy szorosan beépüljenek a kettős rétegbe, gél fázist alkossanak, ami csak kis mértékű oldal irányú mozgást vagy diffúziót tesz lehetővé. A szfingolipidek gél fázisához koleszterol asszociálódik, ami kondenzálja a szfingolipideket azzal, hogy elfoglalja az acil láncok közötti helyet. Koleszterol tartalmú szfingolipid mikrodomének sokkal folyékonyabbak, mint a gél fázis.

17 BcR jelátvitel Antigén CD19 CRAC-csatorna Ca 2+ FcgRIIB1 Rho Lipid raft aggregáció Nck RK2 ezrin BLNK Bam32 VAV Rac/ cdc42 Citoszkeletális újraszerveződés és integrin aktiváció Bam32 Riam MEKK Internalizáció clathrin CD19 I 3 Rac RapL CD22 Lyn CD19 SHI1 DAG Rap Iga Lyn CD45 Igb Syk LCg2 BLNK GRB2 SOS Ras c-raf Btk Bam32 LAB SHI1 IR-B SHI2 Ras GR Ras GA Dok-1 Gab SHI2 Cbl BCA DAG I 3 TAK1 13K p110 p85 l(4,5) 2 I 3 R KC CARMA1 Bcl 10 MALT1 I 3 RhoA Ca 2+ CaM Shc STIM1 Intracelluláris Ca 2+ -raktár Ca 2+ TEN ER GRB2 SHI2 Dok-3 Akt GSK-3 TSC2 Rheb mtor Glükóz felvétel Glikolízis AT képződés Citoplazma MKK3/4/6 p38 KC MKK4/7 JNK1/2 Ca 2+ CD19 CD40 MEK1/2 Erk1/2 FcgRIIB1 roteoszómális degradáció lkb IKK lkb NF-kB Kalcineurin NFAT 70 S6K Fehérje szintézis Sejtmag p38 JNK Erk1/2 NF-kB CaMK Növekedés gátlása, apoptózis Akt CREB ATF-2 Jun Bcl-6 Egr-1 Elk-1 Bcl-xL Bfl-1 Oct-2 Ets-1 NFAT Transzkripció FoXO Transzkripció