Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Átírás

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám:

2 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel BEVEZETÉS 1.

3 Publikált cikkek száma Történet Ez első tudományos cikk, ami specifikusan a jelátvitel kifejezést tartalmazta, 1972-ben jelent meg a MEDLINE adatbázisában Az 1980-as évek végén, 1990-es évek elején jelentek meg nagy számban azok a tudományos cikkek, amik kimondottan jelátviteli folyamatokkal foglalkoznak. Év

4 Jelátvitel A jelátvitel (signal transduction) elnevezés a transduce szóból származik, aminek jelentése átvezet A biológiában a jelátvitel az a folyamat, amikor az extacelluláris jelátviteli molekulák membrán receptorokat aktiválnak, amik az intracelluláris jelátviteli molekulákat válasz adására serkentik A külső és a belső környezet sejtszintű érzékelése szintén a jelátvitelen alapul

5 Sejt kommunikációs útvonalak A sejtek, amik egymással kommunikálnak egymáshoz viszonyítva közel vagy távol is elhelyezkedhetnek: Helyi szabályozók: citokinek, kemokinek Neurotranszmisszió: acetilkolin Hormon: szteroid és peptid A sejtek direkt kapcsolatok révén is képesek kommunikálni: Sejt-junkciókon keresztül, ami a citoplazma folytonosságát biztosítja Adhéziós molekulákon keresztül

6 Sejt kommunikációs útvonalak Kiváltó stimulus Citokin termelő sejt Célsejt Autokrin folyamat Citokin gén Citokin termelő sejt Citokin termelő sejt Parakrin folyamat Citokin Jel Receptor Endokrin folyamat Közeli sejt Gén aktiváció Célsejt Keringés Távoli sejt Biológiai hatás

7 A citokinek hatásmechanizmusai Citokin termelő sejt Célsejt Hatás A kaszkád kezdete Pleiotropia Egy citokin különböző hatásokat indukál különböző célsejteken. B-sejt Aktiváció Proliferáció Differenciáció Aktivált Th sejtek IL-4 Proliferáció Aktivált Th sejt Timocita INF-g Proliferáció Redundancia Több citokin hasonló hatást fejt ki a célsejtre. IL-2 IL-4 IL-5 Hízósejt Proliferáció Makrofág Aktivált Th sejt B-sejt IL-12 Szinergia Két citokin együttes hatása erősebb, mint az additív hatásuk. IL-4 + IL-5 IgE osztály váltást indukál Aktivált Th sejt B-sejt Aktivált Th sejtek Antagonizmus Egy citokin gátolja a másik citokin hatását. INF-g IL-4 Gátolja az IL4 indukálta IgE osztályváltást INF-g, TNF, IL-2 és egyéb citokinek Aktivált Th sejt B-sejt

8 Extracelluláris jelátviteli molekulák Hormonok (pl. melatonin) Növekedési faktorok (pl. epidermális növekedési faktor) Extracelluláris mátrix komponensek (pl. fibronektin) Citokinek (pl. interferon-g) Kemokinek (pl. RANTES) Neurotranszmitterek (pl. acetilkolin, neuropeptidek: endorfin, kis molekulák: szerotonin, dopamin) Neurotrofinok (pl. idegnövekedési faktor) Aktív oxigén intermedierek és más töltéssel rendelkező molekulák

9 A jelátvitel három szakasza Recepció Messengerek (ligand) kötődése a receptorhoz Receptor aktiváció, konformáció változás, kaszkád indítása Transzdukció További fehérjék aktiválása fehérje foszforiláció által: Fehérje kináz Fehérje foszfatáz Másodlagos messengerek: Ciklikus AMP Ca 2+ /IP3 Válasz

10 A válasz jellemzői A jel változást hoz létre a sejtben, vagy megváltoztatja a DNS-expressziót a sejtmagban, vagy enzimek aktivitását változtatja meg, amik átrendezik a citoszkeletont stb. A folyamat milliszekundumokig (ion áram), percekig (fehérje- és lipid mediált kinázok kaszkádja), órákig, vagy napokig (gén expresszió) tarthat. A jel amplifikálódik - egy hormon hatására adott válaszban 10 8 molekula vesz részt. Számos betegség hátterében a jelátviteli útvonalak defektusa áll pl. diabétesz, szívbetegségek, autoimmun betegségek és tumorok, ami a jelátvitel biológiában és orvostudományban betöltött szerepének fontosságát hangsúlyozza.

11 A receptorok fő típusai Extracelluláris tér Apoláros jel Poláros jel Plazma membrán Citoplazma Membrán-kötött receptor Receptor Intracelluláris tér

12 A sejtfelszíni receptorok Ligand- függő ioncsatornák: pl. acetilkolin nikotin receptora G- fehérje kapcsolt receptorok: guanin nukleotid kötő fehérjék (G-fehérjék) molekula kicserélők, amik GTP-kötött állapotban aktívak, GDP kötött állapotban inaktívak, inaktiválásukat az intrinszik GTPáz végzi (pl. acetilkolin muszkarin receptora) Enzim-kötött receptorok: pl. inzulin receptor, T-sejt receptor Integrinek Toll-like receptorok

13 Ligand-függő ion csatornák Ionok Plazma membrán Jelátviteli molekula Citoplazma

14 7-transzmembrán receptorok Jelátviteli molekula a GDP b g Enzim a b g Enzim a Enzim GTP GTP g G-fehérje Aktivált G-fehérje b Aktivált enzim

15 A neurotranszmisszió mechanizmusa A szinaptikus vezikulák neurotranszmittereket (NT) tartalmaznak és szabadítanak fel. Felszabadítás során a vezikulák membránja fuzionál a külső sejtmembránnal. A neurotranszmitter molekulák a átjutnak a szinaptikus résen és a posztszinaptikus neuronok receptoraihoz kötődnek, amik ligand-függő ioncsatornák és G-fehérje kapcsolt receptorok lehetnek. A G-fehérje kapcsolt receptorok a preszinaptikus neuronok axon végződésén módosítják a feszültség-függő ioncsatornák funkcióját és modulálják a neurotranszmitter felszabadulását. Neurotranszmitter transzporterek távolítják el a neurotranszmitter molekulákat a szinaptikus résből, amiket

16 Neurotranszmisszió Preszinaptikus neuron (axon végződés) Szinaptikus vezikula NT transzporter Neurotranszmitter molekula + Feszültség-függő nátrium csatorna Posztszinaptikus neuron GPCR (moduláló) + Ligand-függő ioncsatorna (direkt serkentés vagy gátlás)

17 Az enzim receptorok két típusa Jelátviteli molekula dimerje Inaktív katalitikus domén Aktív katalitikus domén Jelátviteli molekula Enzim Aktivált enzim