Apoptózis. 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút

Átírás

1 Jelutak

2 Apoptózis 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút

3 Apoptózis Sejtmag 1. Kondenzálódó sejtmag apoptózis autofágia nekrózis Lefűződések Összezsugorodás Fragmentálódó sejtmag Apoptotikus test Fagocita bekebelezi az apoptotikus testet

4 Apoptózis jelutak 2. Külső útvonal: - Ligandok: citokinek, TNF, Fas ligand - Receptorok: citokin receptorok, TNF receptor, Fas receptor Halál receptorok Túlélési faktor receptorok Ionizáló sugárzás ER p53 Sejt stress Vírus fertőzés Belső útvonal: 1. Túlélési faktorok megvonása 2. Belső stressz - Közvetlen mitokondriális - ER stress - p53-közvetítette - Vírus fertőzés T sejt

5 Az apoptózis belső jelútja Radiation: UV, ionizáló sugárzás 3. Sejt stressz: hipoxia, hipertermia Apoptoszóma prokaszpáz 9 Cyt c Cyt c Bax & Bak Apaf-1 BAX: BCL2-associated X protein BAK: BCL2 antagonist/killer : caspase-activated Dnase Cyt c: citokróm C Apaf-1: apoptotic protease activating factor-1 Kaszpáz 9 apoptózis pro-kaszpáz 3 I- kaszpáz 3 I- apoptózis

6 Génkiütött egerek 3b.

7 Kaszpáz kaszkád 4. Aktív iniciátor kaszpáz (1 molekula) proteolízis Aktív effektor kaszpázok (sok molekula) proteolízis célfehérjék nukleáris laminok

8 A Bcl-2 fehérjék 3 csoportja 5. Anti-apoptotikus Bcl-2 fehérjék pl. Bcl-2, Bcl-X L VÉDŐK Pro-apoptotikus BH123 fehérjék pl. Bax, Bac GYILKOSOK Pro-apoptotikus BH3 only fehérjék pl. Bad, Bim, Bid, Puma, Noxa SZABÁLYOZÓK

9 Az apoptózis szabályozása Bcl-2 proteinek által 6. PRO-APOPTOTIKUS Inaktív BH123 fehérje Inaktív belső útvonal ANTI-APOPTOTIKUS Aktív Bcl-2 és Bcl-X L fehérjék Cyt C Egyéb fehérjék a membránok közötti térben apoptotikus stimulus A belső útvonal aktivációja Inaktivált Bcl-2 és Bcl-X L fehérjék Kibocsátott inter-membrán fehérjék aktivált BH3-only fehérje PRO-APOPTOTIKUS Aggregált aktív BH123 proteinek Cyt C

10 7. IAP és Smac/DABLO Cyt C Kaszpáz 9 SMAC/DIABLO Kaszpáz 3 IAP (inhibitor of apoptosis protein): apoptózis inhibítor Smac (second mitochondrial activator of apoptosis): az apoptózis második mitokondriális aktivátora IAP APOPTÓZIS DNS fragmentáció

11 Az IAP-ok és anti-iap-ok szerepe az apoptózisban 8. Inaktív belső útvonal Anti-IAP Cyt C Inaktív BH123 proteinek A. A belső útvonal aktivációja Apoptoszóma + aktivált kaszpáz 9 apoptotikus stimulus Aktivált effektor kaszpáz APOPTÓZIS Aktivált BH123 proteinek Anti-IAP-k Blokkolt IAP-k B.

12 Az apoptózis belső jelútja az ER stressz 9. Radiation: UV, ionizáló sugárzás Sejt stressz: hipoxia, hipertermia ER stressz: rossz protein szerkezet Apoptoszóma prokaszpáz 9 Cyt c Cyt c Bax & Bak Apaf-1 Ca ++ Ca++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ IP3R kaszpáz 12 Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ pro-kaszpáz 12 kaszpáz 9 apoptózis pro-kaszpáz 3 I- kaszpáz 3 I- DNS sérülés apoptózis

13 ER stressz-által indukált apoptózis 9b. Nyugalmi állapot ER stressz Feloldhatatlan stressz DINEIN DINEIN Ca 2+ és egyéb halál szignálok apoptoszóma Kaszpáz aktiváció

14 Külső útvonal FASL 10. cytokine TNF- Citokin receptor FAS Halál receptorok TNFR1 receptor halál domén DISC TRADD TRADD FADD FADD pro-kaszpáz 8 pro-kaszpáz 8 FADD pro-kaszpáz 8 INICIÁTOR kaszpáz kaszpáz 8 kaszpáz 3 pro-kaszpáz 3 I- apoptózis I- apoptózis : kaszpáz-aktivált Dnáz I-: inhibitor of EFFEKTOR kaszpáz

15 Membrán-kötött FASL FAS Halál receptorok A külső jelút erősítése Szekretált FASL 11. TRADD FADD pro-kaszpáz 8 halál domén Bid Cyt c t-bid Bax & Bak kaszpáz 8 pro-kaszpáz 3 kaszpáz 3 prokaszpáz 9 Apaf-1 Apoptoszóma kaszpáz 6+7 kaszpáz 9 apoptózis I- I- apoptózis

16 Nincs túlélési szignál a PI 3-kináz-Akt útvonal 12. Túlélési Faktor (IGF) RTK PIP 2 PIP 3 Aktivált receptor tirozin kináz Aktivált PI 3-kináz PDK1 Akt PDK1 Akt PDK1 aktiválja a Akt-ot mtor Disszociáció PI 3 kináz: phoshphoinositide-3 kinase IGF: insuline-like growth factor RTK: receptor tyrosine kinase PDK:phosphoinositol-dependent kinase BAD Aktív Akt Inaktív halál-gátló protein Akt BAD foszforilációja Túlélési faktor megvonás apoptózis Inaktív BAD Aktív halál-gátló protein protein Apoptózis gátlás

17 3 mód, ahogy a túlélési faktorok gátolják az apoptózist 13. Megnövekedett anti-apoptotikus Bcl-2 protein termelés A pro-apoptotikus BH3-only Bcl-2 protein gátlása Az anti-iap-k gátlása Túlélési faktor Túlélési faktor Túlélési faktor Aktivált receptor Aktivált receptor Aktivált receptor Aktivált transzkripciós faktor Aktív Akt kináz DNS Inaktív anti-apoptotikus Bcl-2 fehérje Aktív anti-apoptotikus Bcl-2 fehérje Aktív Hid Inaktív Hid RNS Aktív Bad (pro-apoptotikus) IAP-k Anti-apoptotikus Bcl-2 fehérje Inaktív Bad A P O P T Ó Z I S B L O K K O L T

18 A p53 kulcs szerepe p53 P p21 p21 p p14 Sejt ciklus leállítása Cyclin E CDK2 Cyclin D1 CDK4 MDM2 prb E2F prb E2F UUU p53 p53 G1 proteaszóma Degradáció apoptózis Radiation M Sejt ciklus G2 S

19 p Mitokondriális apoptotikus jelút Citoszól apoptotikus jelút Kaszpáz aktiváció sejtmag APOPTÓZIS