Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Átírás

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a écsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMO /1/A

2 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a écsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMO /1/A Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel JELÁTVITEL A TUMOROKBAN

3 Immunológiai szelekció a tumorok kialakulásában: nincs két egyforma tumor TÁMO /1/A Iniciáció, proliferáció, diverzifikáció Mikroevolúció, az immunrezisztencia szelektálódása Megmenekülés az immunrendszer elől escape szabályozatlan proliferáció

4 TÁMO /1/A Tumor és aktivált T-sejt Aktivált T-sejt Immun-escape Tumor sejt Citokinek Citokin receptorok Növekedés gátlása roliferáció Sejt halál RCAS1R CTLA4 CD28 TCR Fas FasL RCAS1 B7-1/2 MHC I FasL DcR3 DF3/MUC1

5 TÁMO /1/A Mi történik, ha a Fas-stimulált sejt rezisztens a sejpusztításra? Citokinek? FasL Fas Szöveti környezet? Immunrendszer sejtjei Tumorsejt

6 TÁMO /1/A TGF-b szerepe a tumor jelátvitelben és a tumor fejlődésében Stróma sejt Látens TGF-b Tumorsejt Dekorin TGFBR3 AktívTGF-b roteázok Trombospondin Integrinek Stróma roteázok ECM termelés A tumor környezetére kifejtett hatások Endotél sejtek Érújdonképződés Immunrendszer sejtjei Fas-L aktivitás NK-sejtek T-sejtek B-sejtek Tumorsejtre kifejtett hatások Növekedés gátlása (kezdetben) Invázió(később)

7 TÁMO /1/A Fas jel I Típus FasL II Típus TA Fas CA3 FADD FADD DISC CA3 KC c-fli Kaszpáz-8 tbid MAK Bcl-xL Bcl-2 Kaszpáz-9 Cytc Apaf- 1 Cytc Kaszpáz-3 Kaszpáz-8 AIF Halál szubsztrátok AOTÓZIS

8 TÁMO /1/A Növekedési faktorok (GFok) Alacsony molekulasúlyú szolubilis mediátorok Szabályozzák a: 1. roliferációt 2. Túlélést 3. Metabolizmust 4. Szöveti differenciációt Fontos szerepet játszanak a tumorok kialakulásában Citokinek - növekedési faktorok

9 TÁMO /1/A RTK család 90 tirozin-kináz található a humán genomban, ebből 58 RTK Növekedési faktor, citokin- és hormonreceptorok Osztályok: I EGFR család (ErbB) X LTK család II Inzulin rec. család XI TIE család III DGF család XII ROR család IV FGF család XIII DDR család V VEGF család XIV RET család VI HGF család (c-met) XV KLG család VII Trk család XVI RYK család VIII Eph család XVII MuSK család IX AXL család

10 TÁMO /1/A Növekedési faktor jelátviteli útvonal Ligand RTK Dimerizáció lazma membrán Citoplazma I3K DK1 LC GRB2 SOS JAK Ras Akt KC Src Raf Erk STAT Transzkripció roliferáció Túlélés Migráció Sejtciklus progresszió Sejtmag

11 TÁMO /1/A A különböző növekedési faktor receptorok ugyanazokat a jelátviteli utakat használják EGF TGFa b-cellulin Amfiregulin HB-EGF Nem specifikus ligandok Heregulinok b-cellulin NRG2 NRG3 VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D DGF-A DGF-C DGF-B DGF-D SCF EGFR Her2 Her3 Her4 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 DGFR-a DGFR-b c-kit GRB2 SOS Ras Rac CDC42 Rho ERK útvonal JNK útvonal 38 útvonal Raf MEKK Tak I3K MEK1/2 MKK4/7 MKK3/6 Akt Erk JNK p38 mtor Sejt túlélés roliferáció Apoptózis rezisztencia Metasztázis Érújdonképződés Sorafenib anitumumab Erlotinib Gefitinib Lapatinib Leflunomide Trastuzumab Imatinib Everolimus Sirolimus Temsirolimus Midostaurin Motesanib azopanib Enzastaurin Sunitinib Vandetanib Bevacizumab Cetuximab

12 TÁMO /1/A HER géncsalád HER1/EGFR(1): ligandjai TNFa, EGF stb., kináz aktivitás HER2/EGFR2: nincs ismert ligandja, kináz aktivitás HER3/EGFR3: ligandjai TNFa, EGF stb., nincs kináz aktivitása HER4/EGFR4: ismert ligandok, kináz aktivitás Jellemző: kooperáció

13 TÁMO /1/A HER2 genetika és daganat HER2 mutáció amplifikáció Emlőrák: DIC EC-delp95 + Gyomorrák + etefészek rák + Endometrium rák +

14 Anti-EGFR rezisztencia nemkissejtes tüdőrákban (NSCLC) TÁMO /1/A EGFR rezisztencia mutáció 790M K-RAS mutáció C-MET amplifikáció EGFR negativitás (fehérje?)

15 TÁMO /1/A Kolorektális rák és EGFR EGFR expresszió (mrns és protein): 75-80% Változó intenzitás (1-100% sejt) EGFR amplifikáció: 0,6-15% 7 kromoszóma poliszómia: 30% 7 kromoszóma LOH: 8% (vesztés) TK-mutáció: 12% (csak Ázsia) EC-LD R497K polimorfizmus S1-216 promoter G/T polimorfizmus

16 TÁMO /1/A VEGF receptor jelátvitel endotél sejtekben VEGF-B VEGF VEGF-E VEGF-C VEGF-D VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 TSAd Src GRB2 LCg Angiogenezis Monocita migráció KC I3K Ca 2+ Nyirokér képződés Akt SOS Ras Raf Sejt migráció MEK Bad Kaszpáz-9 enos Erk Sejt túlélés Vaszkuláris permeábilitás Sejtosztódás

17 TÁMO /1/A Anti angiogenetikus szerek kináz gátló profilja KIT Angioblaszt FLT3 Angioblaszt VEGFR1 Vérér VEGFR2 Vérér VEGFR3 Nyirokér DGFR ericita FGFR1 Vérér EGFR MET Gleevec Sunitinib Sorafenib TK AG GW ZD ZD

18 TÁMO /1/A EGF jelátvitel EGF Vav2 T EGFR H 2 O 2 + E 2 Ub - Cbl GRB2 - I 3 LCg STAT1 STAT3 Cdc42 /Rac NADH szintézis Rac + Gab1 I3K - - SOS Ras Shc Ca 2+ KC DAG Célgének MEKK MEKK4 I 3 Raf Src - DOK Targetek MKK2 MAK RSK2 p38 p53 MKK4 JNK Jun Bad Akt FKHR DK1 Targetek MAKK - MAK C-Fos ADAM + HB-EGF Ras GA AK1 Nck MAK GRB2 Gab1 Shp2 Src CAS FAK axillin A1 JNK WAS Rac Apoptózis CREB Sejtciklus Citoszkeleton