relatíve rövid idő alatt megtörténik fel ahhoz, hogy a krónikus mellékhatások megfelelően

Átírás

1 MOLEKULÁRIS CÉLZOTT TERÁPIÁK BELGYÓGYÁSZATI MELLÉKHATÁSAI Dr. Rosta András Országos Onkológiai Intézet 1

2 A téma indoklása Az új biológiai szerek engedélyezése az onkológiában relatíve rövid idő alatt megtörténik Az engedélyezéshez szükséges fázis III vizsgálatokban relatíve kevés beteg adatait dolgozzák fel ahhoz, hogy a krónikus mellékhatások megfelelően értékelhetők legyenek A krónikus mellékhatások feltérképezésére az engedélyekhez szükséges fázis III vizsgálatok biztosan nem elégségesek 2

3 A gyógyszer vigilancia különös fontosságú e szerek alkalmazásakor, különösen a krónikus toxicitás megítélésére Az új molekulárisan célzott szerek alapvető biológiai mechanizmusokat céloznak és befolyásolnak tehát vannak mellékhatásaik és azok más jellegűek, mint az eddig alkalmazott kemoterápiás szereké 3

4 Az előadás témái Kardiovaszkuláris toxicitás Vese toxicitás GI toxicitás Egyéb szervrendszerekre vonatkozó toxicitás: Pulmonális Hematológiai Endocrin és anyagcsere 4

5 A kardiovaszkuláris toxicitás A/I: Hypertonia A VEGF gátlókra jellemző mellékhatás (monoklonális AT, multikináz inhibitorok) Minden angiogenesis gátló okozhat hypertoniát: monoklonális AT-k, kis mol tömegű TKI-k A hypertonia az angiogenesis gátló gyógyszer- osztály specifikus mellékhatása Ma a hatásosság biomarkerének is tekintik 5

6 Hatásmechanizmus: A VEGF gátlók gátolják az endothel sejtek vasodilatatív hatású NO és prostacyclin termelését vasokonstrikciót és ér permabilitás csökkenést okoznak Ajánlás: A kezelés elkezdése előtt vérnyomás monitorozás és sze. hypertonia beállítás szükséges Kívánatos, hogy a kezelés /80 140/80 Hgmm-es vérnyomással induljon Kezelés előtt kardiovaszkuláris rizikó becslés szükséges Tisztázandó, hogy hypertoniával kapcsolatos szervkárosodás van-e (mikroalbuminuria, vesefunkció, bal kamra hypertrophia) A kezelés alatt rendszeres hetenkénti vérnyomás ellenőrzés szükséges 6

7 Klinikai megjelenés: Leggyakrabban mérsékelt, de gyors és drámai mértékű vérnyomás emelkedés is kialakulhat hypertoniás krízis állapottal Terápiás ajánlás: Azonos az egyéb eredetű hypertoniára vonatkozó elvekkel Kísérőbetegségek figyelembevételével történő gyógyszer választás kombinált kezelés is 160/100 Hgmm felett a VEGF gátló kezelés leállítandó A VEGF gátlás leállítása után hypotonia veszély! 7

8 A/II. Ventrikuláris diszfunkció: Mechanizmus: direkt myocyta károsítás; (nem elhalás) a kontraktilis miofibrillumok koordinált aktivitását zavarja. Trastuzumab kardiotoxicitás: A myocytákon expresszálódó Erb2 a mitokondrium funkció fenntartását biztosítja. Az Erb2 gátlás az apoptikus Bcl XS aktiválásán keresztül mitochondrium károsodást, csökkent ATP termelést, energetikai zavart okoz. Megzavarja az akciós potenciál átvitelt is. 8

9 Trastuzumab kardiotoxicitás: zöme tünetmentes EF csökkenés gr 3-4: 4,5% Jellemzői: Nem jósolható a kialakulása Nincs kumulatív dózis-toxicitás összefüggés általában a kezelés indulása után 8-9 héttel alakul ki Reverzibilis Ismételt kezelésnél nem feltétlenül alakul ki Rizikó tényezők: Előzőleg alkalmazott anthracyclin Kezelés előtt már fennálló szívbetegség Idős kor 9

10 Ventrikuláris diszfunkciót okozó egyéb TKI-k gr. 3-4 toxicitás ritka; általában tünetmentes EF csökkenés Imatinib: ritka Lapatinib: általában tünetmentes EF csökkenés,>20% EF csökkenés 1,3% Sunitinib: >20% EF csökkenés csupán 1-2% Sorafernib: ritka Dasatinib: ritka 10

11 Ajánlás: trastuzumabra dolgozták ki, de a fenti TKI-k alkalmazásakor is ajánlott A kezelés előtt kardiális anamnézis felvétel szükséges Rizikó faktorok felmérése Kezelés előtt: alap EF mérés (echocardiographia) Rendszeres fizikális vizsgálat 3 havonta EF mérése, ha normális EF-val indult a kezelés 1 havonta EF mérés, ha szubnormális EF-val indult a kezelés 11

12 Relatív kontraindikációk: Aktív angina pectoris Fennálló arrhythmia Fennálló congestiv szívelégtelenség 40% alatti EF Kezelés alatt: 16%-nál nagyobb EF csökkenésnél a kezelés leállítandó 4 hetente EF mérés újra indítható, ha EF visszaemelkedik Klinikai szívelégtelenség kialakulása esetén leállítandó és a szívelégtelenség kezelendő Visszaállítható a kezelés, ha az EF a bázis szintre vagy a bázis 15%-t nem meghaladó mértékben csökkent szintjére visszaáll. 12

13 Myocardiális ischaemiát okozó TKI-k: Mechanizmus: hypoxia inducable faktor (HIF) gátlás révén Sunitinib, sorafernib okozhatja: Ritka a klinikai manifesztáció (8-10%) Troponin T és kreatinokináz emelkedés: 20% Dokumentált szisztolés funkció romlás: 3-11% Ennek 25%-a igényel terápiát EKG, biomarkerek rendszeres követése kívánatos A szelektív EGFR-TKI-k: monoklonális AT-k, erlotinib, gefitinib nem kardiotoxikusak 13

14 A/III. QT idő megnyúlás: Ritka, de veszélyes: Ventrikuláris tahiarritmiák Torsade des pointes arritmia QT idő: Hirtelen halál A ventrikuláris depolarizáció és repolarizáció tartama Biológiai variabilitás: ffi.: 450; nő: 460 msec, frekvencia függő 500 msec felett malignus ritumuszavarok alakulhatnak ki Mechanizmus: Olyan gyógyszerek okozzák, amelyek 3 dimenziós molekula struktúrájuk révén interakcióba léphetnek a repolarizációs ion csatornákkal. Ilyen a HERG-Kalium csatorna. 14

15 Hajlamosító tényezők: Előzőleg fennálló szívbetegség Hypokalémia, hypomagnesemia Együtt szedett gyógyszerek: Antiarritmiás szerek Pszichotrop szerek Antibiotikumok Ondansetron Tamoxiphen Hypothyreosis 15

16 Megjelenési forma: Zöme tünetmentes QTc megnyúlás de a klinikai vizsgálatokban hirtelen halál előfordult QT megnyúlást okozó molekuláris célzott terápiák: Kis molekula tömegű multi-targeti targeti KI-k sunitinib, sorafernib Src/abl. kináz inhibitorok dasatinib Arzentrioxid (promyelocitás leukémia) Farnesyl transzferáz inhibitorok Protein kináz C inhibitorok (enzastaurin) HS protein inhibitor (17 demethoxygeldonamycin) Vascular dysrupting agents - combretastatin 16

17 Teendők: Kardiovaszkuláris anamnézis felvétel, kardiális rizikó becslés a kezelés előtt Dokumentálni kell a bazális QTc időt EKG QTc legalább havonta ellenőrizendő Elektrolit egyensúly fenntartása - K + >4 mmol/l; Se Mg szint 1,8 mg% felett Egyéb QT-t hosszabbító gyógyszerek kerülendők 460 msec feletti QTc-nél a kezelés nem indítható el!! 17

18 Molekulárisan célzott terápiák vese toxicitása VEGF blokkolók, EGFR blokkolók és m-tor blokkolók okoznak renális toxicitást 18

19 1. Glomerulus léziók: VEGF-gátlók okozzák Mechanizmus: az alábbi folyamatok károsodása: A VEGF a normális glomerularis endothel funkcióhoz szükséges A VEGF podocyta túlélési faktor A VEGF glomerulus protektív faktor, fenntartja a glomerulus endothel NO és prostacyclin trmelését, biztosítja az egyensúlyt a glomerulus ereiben az értónust növelő és csökkentő faktorok között A podocyták VEGF-t termelnek fenntartva a glomerularis erek endothel képződését, modulálva az endothel fenestrációt és a glomerulus permeabilitást 19

20 Kialakuló glomerulus patológiai elváltozások: Membranoproliferatív glomerulonephritis Minimál-change disease Focalis, szegmentális glomerulosclerosis Kialakuló szindrómák: Proteinuria nephrosis szindróma Nephritis szindróma Vese elégtelenség (ritka) Leggyakoribb megjelenés: tünetmentes proteinuria 20

21 Glomerulius károsodást okozó célzott terápiák: Bevacizumab: metaanalízisek szerint 21-41%, gr. 3-4: 1-2% (>3,5g/24 h) Kis mol. tömegű multi target tirozin kináz inhibitorok: sunitinib, axitinib, vatalanib m-tor inhibitorok: temsirolimus, everolimus Teendők: Vese funkció, proteinuria ellenőrizendő: Vizelet protein/kreatinin arány korellál a 24 h -s protein ürítéssel 2 g/24 óra proteinuria felett mérlegelendő a kezelés felfüggesztése A kialakult proteinuria a gyógyszer elhagyása után reversibilis 21

22 2. Tubulus károsodás: Az EGF-blokkoló monoklonális antitestekre jellemző mellékhatás kis mol. tömegű EGFR blokkolók nem okozzák Manifesztációk disztális tubulus károsodás: Hypomagnesemia Cetuximab: hypomagnesemia 20%, gr % 22

23 Fanconi szindróma renális tubuláris acidosis H + excretio és bicarbonát reabsorptio csökkenés (esetenként imatinib kezeléssel) Interstitialis nephritis ritka: Esetek: sunitinib, sorafernib kezeléssel Thromboticus microangiopathia talaján kialakult vese elégtelenség: Esetek: m-tor inhibitor sirolimus, bevacizumab, sunitinib kezelés kapcsán 23

24 Gastrointestinalis toxicititás Hasmenés: Szinte minden molekulárisan célzott terápiára jellemző mellékhatás: Az EGFR blokkolók A VEGF blokkolók A kis mol. tömegű multi kináz inhibitorok m-tor inhibitorok 24

25 Mechanizmus EGFR blokkolók esetén: EGFR a normális colon mucosán jelen van; szabályozza a klorid szekréciót és a Na abszorpciót EGFR gátlás secretoros hasmenés 25

26 Hasmenést okoznak: Cetuximab, panitumumab: 20-28%, 28%, gr. 3-4: 1-2% Kis mol. tömegű EGFR blokkolók, gefitinib, erlotinib: 50%, gr. 3-4: 5% Multi target TKI-k: Lapatinib: 50%, gr. 3-4: ritka Imatinib: 40%, gr. 3-4: <5% Sunitinib: 20%, gr. 3-4: 3% Sorafernib: 39%, gr. 3: 8% Angiogenesis gátlók: ritka mellékhatás M-TOR inhibitorok: 27%, gr. 3: 4-8% 26

27 A hasmenés ritkán igényel kezelést: Folyadék elektrolit pótlás Loperamid Ha súlyos: Cholestiramin Octetroid budenosid 27

28 Gastrointestinális vérzés: VEGF gátlók: Bevacizumab m. CRC-ban nem növelte a vérzés gyakoriságát NSCLC: gr. 3-4, hemoptoe gyakoriság nő (direkt daganat hatás) Gastrointestinális perforáció: m CRC: IFL-bevacizumab karban perforáció 1,5% Predispozíció: - colon műtét óta eltelt idő<2 hónap - peptikus fekély Hepatotoxicitás: idiosincrasias mechanizmusú hepatitis, necroticus komponensekkel Az esetek zömében tünetmentes transaminaze emelkedés 28

29 Imatinib:20-50%, gr. 3-4: 4-5% - főleg nők esetében Gefitinib: gr. 3-4: 2% Erlotinib: gr. 3-4: 3-4% VEGF gátló MAT-k, trastuzumab, lapatinib: nem hepatotoxikusok Teendők: Rendszeres májfunkció ellenőrzés Gr. 4 máj toxicitásnál el kell hagyni Reverzibilis lehet az eltérés 29

30 Pancreas enzim emelkedés (lipáz): Kis mol. Tömegű orális multi target TKI-k okozhatják Sorafernib, sunitinib, nilotinib Klinikai pancreatitis ritka Egyéb mellékhatások: Respiratoricus rendszer: Imatinib: átmeneti légzési elégtelenség: ritka Gefitinib: gyorsan progrediáló dyspnoe, bilateralis tejüvegszerű tüdő kép, ARDS ritka mellékhatás. Predispositio: előzőleg már fennálló tüdőbetegség, fibrosis. Erlotinib: ritkán interstitialis tüdőbetegség Dasatinib: pleuralis folyadék: 19-35% m-tor antagonisták - pneumonitis 30

31 Anyagcsere, endocrin mellékhatások: Hypomagnesemia, cetuximab, erlotinib (EGFR gátlók) Hypocalcemia: dasatinib Hypophosphatemia, csont anyagcsere zavar: imatinib Hypoglykémia: nilotinib, dasatinib, temsirolimus Fokozott inzulin érzékenység: imatinib Hyperglykémia: m-tor antagonisták Vízvisszatartás, ödéma: imatinib (55%), erlotinib, dasatinib (18%), nilotinib (3-4%) Hypothyreosis: sunitinib, axitinib Hyperlipidémia: m-tor antagonisták 31

32 Vérképzőrendszeri mellékhatások: Myeloszuppresszió: gr. 3-4 neutropenia és thrombocytopenia (CML krónikus fázis) Imatinib: 8-13% Nilotinib: 12% Dasatinib: 47-49% 49% Temsirolimus 32

33 Összefoglalva A molekuláris célzott terápiák alapvető biológiai funkciókat befolyásolnak A mellékhatások szinte az összes szervrendszert érinthetik A mellékhatások zöme gr. 1-2 tehát tolerálható Ismerni kell a lehetséges mellékhatásokat, a mellékhatások kialakulására hajlamosító tényezőket Krónikus alkalmazásnál követni kell a klinikai tüneteket, a mérhető paramétereket A szokatlan, eddig nem ismert mellékhatásokat figyelni, értékelni, jelenteni kell. 33

34 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! 34