Nőgyógyászati daganatok carcinogenesis, szignálutak, célzott terápiák

Átírás

1 Nőgyógyászati daganatok carcinogenesis, szignálutak, célzott terápiák Tóth Erika Sebészeti és Molekuláris Patológiai Osztály Országos Onkológiai Intézet

2 Az előadás vázlata 1. Célzott terápia definíció 2. Biomarkerek 3. Méhnyakrák carcinogenesis- targetek 4. Endometriumrák genetikai jellemzőitargetek 5. Petefészekrák genetikai jellemzőktargetek 6. Összefoglalás

3 Célzott terápia Olyan szer, ami a daganat kialakulásában vagy növekedésében alapvető célmolekulákkal lép kölcsönhatásba, ezáltal gátolja a daganat növekedését. Két fő típusa: 1Kis molekulák 2. Monoklonális antitestek Tirozin-kináz gátlók Rituximab-CD20 Imatinib/Glivec-GIST, Trastuzumab- Her2/neu myeloid leukémia Cetuximab/Erbitux-EGFR Gefitinib/Iressa-tüdő adenocc Bevacuzimab/Avastin-VEGFR ER gátló/tamoxifen- emlőcc ALK gátló/crizotinib- tüdő adenocc BRAF gátló/vemurafenib- melanoma AKT gátló/perifosine PARP gátló

4 Célzott terápia Journal of Cancer Molecules 2(2):57-66, 2006

5 Célzott terápia Cetuximab

6 Normál sejtciklus szabályozás

7 Méhnyakrák carcinogenesis HPV fertőzés HPV E6 P21 p27 p53 HPV E7 CDK4/6 Cyclin D p16 prb/e2f Cyclin E Cyclin A CIN1 E2F prbp Halmozódó mutációk CIN2, CIN3 Invazív carcinoma Vírus integráció a genomba

8 Méhnyakrák célzott terápia Mutációk méhnyakrákban: BRCA2 8% E6-E7 vírusfehérje hatásai: Immortalizál, transzformál sejtproliferáció kiszabadul a szabályozás alól apoptózis rezisztencia immunválaszt nem indukálnak a fertőzött sejtek angiogenesis asszociált fehérjék termelése FBXW7 8% K-RAS 8% MSH2 8% PI3KA 31% PTEN 8% RB1 8% STK11 23% p53 23% Kevés drugable target

9 Méhnyakrák célzott terápia Immunterápia Vakcináció HPV ellen (fehérje, DNS-, RNS-, tumorsejt alapú) Vektor alapú vakcinák (kif. immunogén, minimális toxicitás): Attenuált bakterialis vektor alapú vakcina Attenuált vírus vektor alapú vakcina ( hatékonyabb, jobb a fertőzőképessége)

10 Méhnyakrák célzott terápia Immunterápia Immunmodulánsok: Imiquimod (TLR-7 receptorra hat, IFN-alfa, IL-6, TNF-alfa fokozott szekréció) Kemoterápiás szerek immunmoduláns hatással is bírnak, pl. doxorubicin Gemcitabin (T-sejt mediált immunválaszt fokozza) Citokinek: IL-2, IL-12, IFN-alfa (hosszú távon nem alkalmazható, sok toxikus mellékhatás) Génterápia: Antisense RNS (E6,E7 mrns ellen) sirns (small interfering RNS): nem kódoló nukleotid hosszú, mirns-t utánzó RNS-ek, megakadályozza a cél mrns átíródását

11 Méhnyakrák célzott terápia, mtor Szinte az összes HPV-asszociált cervicalis és oralis laphámrákban aktivált az mtor mtor gátlók: Első generációs: kináz aktivitás gátlás Rapamicin Rapamicin származékok: everolimus (autofágia indukálása), temsirolimus, ridaforolimus Második generációs: katalítikus aktivitás gátlás (ATP kompetíció): Torin1, PP242, PP30

12 mtor mammalian target of rapamycin, mtor mtor serine/threonine protein kináz sejtnövekedés, sejtproliferáció, sejtmotilitás, túlélés, fehérjeszintézis, transzkripció Az mtor a phosphatidylinositol 3-kinase-related kináz fehérje család tagja.

13 mtor szignálút

14 Endometrium adenocarcinoma hisztológiai típusai I. Típus Endometrioid II. Típus Nonendometrioid Oestrogen függő igen nem Hormon receptor ER/PR+ ER/PR - Endometrium hyperplasia atrófia Tumor grade low grade High grade Myometrium invázió felszínes mély Klinikai viselkedés indolens agresszív Átlagéletkor dg időpontjában év év Klinikai stádium FIGO I/II 86%-ban FIGO III/IV 40%-ban Prognózis kedvezőbb rosszabb

15 Endometrium adenocarcinoma, jellemző mutációk Microsatellita instabilitás I.típus II.típus Célzott terápia 20-45% 0-14% PTEN mutáció 57-38% 0-10% mtor gátlók PIK3CA mutáció 50% 30% mtor gátlók PIK3R1 mutáció 20-40% 5-12% mtor gátlók KRAS mutáció 22-43% 2-5% EGFR gátlók CTNNB1 mutáció 15-40% 0% E-Cadherin vesztés 6-57% 41-87% PIK3CA amplificatio 2-14% 45% Her2 amplifikáció 3% 17-50% Her2 gátlók P53 mutáció 2-20% 9-54% (90%serosus) EGFR expresszió 38-46% 35-56% EGFR gátlók FGFR2 mutáció 16% 2%

16 Endometrium adenocarcinoma, szignálutak

17 mtor gátlók

18 Endometrium carcinoma célzott terápia mtor gátlók hatásossága összefügg a PI3KCA mutációs státuszával, de nem szignifikánsak az eredmények KRAS mutáció valószínűleg mtor gátlókkal szembeni rezisztenciát okoz Her2 gátló, Trastuzumab, önmagában nem hatékony Her2 státusz, overexpresszió vagy amplifikáció, nem jelent előnyt Erlotinib, EGFR gátló 12,5% válaszadás arány Nem függ a hatás az EGFR mutációs vagy amplifikációs státusztól Legjobb válaszadás angiogenesis gátlókkal J Clin Oncol 2011

19 Petefészek epiteliális tumorok Morfológiai és genetikai heterogenitás

20 Petefészek epiteliális tumorok Morfológiai és genetikai heterogenitás I. Típus II. Típus Genetikai stabilitás, izolált mutációk Genetikai instabilitás KRAS (mucinosus) P53 mutáció 96% BRAF (serosus) RB1 mutáció 67% PTEN (endometrioid) BRCA1/BRCA2 mutáció 22% CTNNB1 (endometrioid) BRCA hypermetiláció 11% PIK3CA (világos sejtes) HER-2 10% MAPK, mtor szignálút HMGA2 onkogén overexpresszió HMGA2 onkogén/ Let-7 mirna tumor szupresszor Tagawa et al: Journal of Oncology, 2012

21 Petefészek epiteliális tumorok Célzott terápiák Targets Inhibitors Studies VEGF Bevacizumab Phase III Sunitinib Phase II Vatalanib Phase I (+doce) Sorafenib Phase II Phase II (+topo) VEGF TKI Phase II (+bev) Phase II (+carb/pacli) Vandetanib Phase I/II (+bortezomib) Cediranib Phase I/II(+olaparib) Phase II (+temsirolimus) Pazopanib Phase I/II (+cyclophosphamide) Vargatef Phase I (+everolimus) Pending AMG 706 Phase II VEGF TRAP Aflibercept Phase II Phase II (+doce) PI3K-PTEN-Akt-mTOR pathway Temsirolimus Phase I (+lip Doxo) Phase II Phase II (carb/pacli) Everolimus Phase II (+bev) Phase II (+/ bev) Ridaforolimus Phase I (+carb/pacli) Tagawa et al: Journal of Oncology, 2012

22 Petefészek epiteliális tumorok Célzott terápiák Targets Inhibitors Studies EGFR Cetuximab Phase II (carb/pacli) Erlotinib Phase I/II (+carb/pacli) Lapatinib Phase I/II (+carb/pacli) Phase II HER2 Trastuzumab Phase II Pertuzumab Phase II (+gemcitabine) Lapatinib Phase II PARP ABT 888 Phase II (+cyclophosphamide) Phase I/II (+topo) Phase I (+carb/pacli/bev) Olaparib Phase II Iniparib Phase II MAPK/RAF/MEK pathway Cabozantinib Phase I HMGA2 Let-7 microrna Preclinical Tagawa et al: Journal of Oncology, 2012

23 Összefoglalás Nőgyógyászati daganatokban még keresik a helyét a legtöbb célzott terápiának Az eddigi klinikai vizsgálatokban önmagában a célzott terápiák nem elég hatásosak Endometrium adenocarcinomák és petefészek epiteliális tumorok kifejezett genetikai heterogenitása pontos genetikai tipizáláson alapuló előkészítést igényel a klinikai vizsgálatokhoz Erőteljesebb prediktív markerekre van szükség a várható terápiás válasz megítéléséhez