Legújabb ismeretek a tüdőrák gyógyszeres kezelésében. Ostoros Gyula Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet Budapest

Átírás

1 Legújabb ismeretek a tüdőrák gyógyszeres kezelésében Ostoros Gyula Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet Budapest

2 Néhány évvel ezelőtt: Terápia Kissejtes tüdőrák Nem kissejtes tüdőrák

3 A tüdőrák heterogenitása Multiple Genomic Subsets Hisztológiai szubtípusok Klinikai szubtípusok Molekuláris szubtípusok 3

4 A nem kissejtes tüdőrák, mint önálló entitás megszűnt Molekuláris markerek Patológia Laphámrák Nem laphámrák Adenocarcinoma Large-cell carcinoma

5 Azonos terápia Más terápiás eredmények + + = = Különböző kiemetel Beteg Daganat Kezelés Biztonság, életminőség, túlélés

6 Személyre szabott orvoslás Beteg Egészségügyi szolgáltató Biztosító Növekszik a kezelés hatékonysága és biztonsága Több információ a betegség karakterisztikájáról A kezelések fajlagos költsége csökken

7 Preciziós medicína Klinikai heterogenitás kimenetel terápiás válasz Molekuláris vizsgálatok felértékelődő szerepe Molecularis heterogenitás

8 Hagyományos klinikai vizsgálat Study Arm Control Arm Nagy betegszámú vizsgálat,szelekció nélkül Magas a vizsgálat kudarcának valószínűsége Ritka mutáció és a hatékonyság összefüggései elsiklanak 8

9 Új megközelítés Genomically-driven trials Kevés beteg Nagyobb az esély a pozitív vizsgálatokra Agent A Agent B Agent C Agent D Agent E 9

10 SEJTPUSZTÍTÓ MECHANIZMUSOK Citotoxikus kemoterápia Sugárterápia Reszekciós műtét

11 SEJTPUSZTÍTÓ MECHANIZMUSOK JELÁTVITEL GÁTLÁS Citotoxikus kemoterápia Sugárterápia Reszekciós műtét Célzott kezelés

12 SEJTPUSZTÍTÓ MECHANIZMUSOK JELÁTVITEL GÁTLÁS Citotoxikus kemoterápia Sugárterápia Reszekciós műtét Célzott kezelés A NORMÁL DAGANATELLENES IMMUNVÁLASZ HELYREÁLLÍTÁSA Immunellenőrzőpont gátlás

13

14 Median survival (%) Lung Cancer Mutation Consortium eredményei: Median túlélési adatok Driver + genotype-directed therapy (n=264) Oncogenic driver with no genotypedirected therapy (n=313) No driver (n=361) Kris et al. J Thorac Oncol 8, 2013; (Suppl 2; PL03.07)

15 Survival Survival Immun ellenőrzőpont gátlás, célzott kezelés, kombinációk és a túlélés egymáshoz való viszonya Jelen A lehetséges jövő? Time Kontroll Célzott terápia Immun ellenőrző pont gátlás Kombinációk Time Adapted from Ribas A, presented at WCM, 2013; Ribas A, et al. Clin Cancer Res. 2012;18: ; Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41 viii46. Hypothetical slide illustrating a scientific concept, and is beyond data available to date. These charts are not intended to predict what may actually be observed in clinical studies.

16 STRUKTÚRA ÉS FUNKCIÓ

17 SEJTPUSZTÍTÓ MECHANIZMUSOK Citotoxikus kemoterápia Sugárterápia Reszekciós műtét

18 NSCLC kezelési stratégia: I/A T1NOMO surgery + radiation chemotherapy I/B T2N0MO + +(?) II/A T1N1MO + + II/B T2N1MO + + T3NOMO III/ A T3N1MO T1-3N2MO + +(?) III/ B IV T1-4N3MO TxNxM

19 NSCLC citotoxikus kemoterápia Paclitaxel Gemcitabine Docetaxel Vinorelbin Pemetrexed CDDP Carboplatin

20 SEJTPUSZTÍTÓ MECHANIZMUSOK JELÁTVITEL GÁTLÁS Citotoxikus kemoterápia Sugárterápia Reszekciós műtét Célzott kezelés

21 Célzott kezelés Gazdaszervezet Tumor Növekedés fékezés leállítás

22 CITOTOXIKUS Nem szelektív DNS sérülés Célzott Szelektív Jelátvitel gátlás Irreverzibilis Intermittáló Reverzibilis Folyamatos Toxikus Kevésbé toxikus

23 CITOTOXIKUS CÉLZOTT Maximális tolerálható dózis Biologiailag leghatékonyabb dózis

24 Célzott terápia kifejlesztésének időintervallumai Li et al. JCO

25 Teranosztika

26 Bevacizumab: rekombináns humán VEGF-A ellenes monoklonális antitest Tumor proliferáció gátlás /VEGFR2 VEGF-A/ Endothel proliferáció gátlás

27 Probability of OS Avastin és nem-kissejtes tüdőrák Következtetések Adenocarcinomában A túlélést 14.2 hónapra kitolja 31%-al csökkenti a halálozás valószínűségét HR (95% CI) CP (n=302) Bevacizumab 15mg/kg + CP (n=300) 0.69 ( ) Median túlélés (hónapok) Hónapok Sandler, et al. JTO 2008; 3 (Suppl 4): S283 (Abs. 133)

28 Van-e az angiogenezis gátlóknak szerepe a nem kissejtes tüdőrák másodvonalbeli kezelésében?

29

30

31

32

33 RAVEL vizsgálat A vizsgálat végpontjai teljesültek, mind a teljes túlélés, mind pedig a progresszió mentes túlélés szignifikánsan javult.

34 A nintedanib hatásmechanizmusa Orális angiokinase inhibitor Célozza a VEGFR 1 3, FGFR 1 3, and PDGFR α/β és RET útvonalat Jól kombinálható: Docetaxel Pemetrexed Paclitaxel/carboplatin Gemcitabine/cisplatin Afatinib Nintedanib hatékony a fázis II es vizsgálatokban NSCLC esetén 1. Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:4774 8; 2. Data on File; 3. Stopfer P, et al. Xenobiotica 2011;41: ; 4. Bousquet G, et al. Br J Cancer 2011;105:1640 5; 5. Ellis PM, et al. Clin Cancer Res 2010;16:2881 9; 6. Doebele RC, et al. Ann Oncol 2012;23: ; Data on File (clinicaltrials.gov NCT ); 7. Soria J-C, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl.9): abs 979; 8. Reck M, et al. Ann Oncol 2011;22:

35 A LUME Lung 1 klinikai vizsgálat felépítése IIIB/IV stádiumú vagy kiújult NSCLC első vonalbeli kemoterápia után (minden szövettani típus) R A N D O M I Z Á L Á S N=1314 1:1 Nintedanib 200mg BID p.o., D2 21, + Docetaxel 75mg/m 2 IV, D1, 21-napos ciklusok (n=655) Placebo BID p.o., D2 21, + Docetaxel 75mg/m 2 IV, D1, 21-napos ciklusok (n=659) Docetaxel ciklusok száma nem volt korlátozva Legalább 4 cicklus kombinált kezelés PD PD Régiók: Európa / Ázsia / Dél-Afrika Stratifikáció: ECOG PS (0 vs 1) Megelőző bevacizumab (igen vs nem) Histology (squamous vs non-squamous) Reck M, et al. Ann Oncol 2011;22:

36 Progressziómentes túlélés valószínűsége (%) Elsődleges végpont: Progressziómentes túlélés (Független központi értékelés) Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Medián, hónap 3,4 2,7 HR (95% CI) 0,79 (0,68-0,92) p-value 0, Kockázatnak kitett betegek száma: Idő (hónap) Nintedanib Placebo Reck M, et al. Ann Oncol 2011;22:

37 Progressziómentes túlélés valószínűsége (%) Progressziómentes túlélés valószínűsége (%) Progressziómentes túlélés Adenocarcinoma Laphámsejtes carcinoma Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Medián, hó 4,0 2,8 HR (95% CI) 0,77 (0,62-0,96) p-value 0, Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Medián, hó 2,9 2,6 HR (95% CI) 0,77 (0,62-0,96) p-value 0, Idő (hónap) Idő (hónap) Kockázatnak kitett betegek száma: Nintedanib Placebo Kockázatnak kitett betegek száma: Nintedanib Placebo Reck M, et al. Ann Oncol 2011;22:

38 Túlélés valószínűsége (%) Teljes túlélés 100 Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Medián, hó 10,1 9,1 HR (95% CI) 0,94 (0,83-1,05) p-value 0, Idő (hónap) Kockázatnak kitett betegek száma: Nintedanib Placebo Reck M, et al. Ann Oncol 2011;22:

39 Túlélés valószínűsége (%) Teljes túlélés - Adenocarcinoma ,7% Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Medián, hó 12,6 10,3 HR (95% CI) 0,83 (0,70-0,99) p-value 0, ,7% 25,7% 19,1% Idő (hónap) Kockázatnak kitett betegek száma: Nintedanib Placebo Reck M, et al. Ann Oncol 2011;22:

40 Túlélés valószínűsége (%) Teljes túlélés - Laphámsejtes carcinoma Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Medián, hó 8,6 8,7 HR (95% CI) 1,01 (0,85-1,21) p-value 0, Idő (hónap) Kockázatnak kitett betegek száma: Nintedanib Placebo Reck M, et al. Ann Oncol 2011;22:

41 Mind a LUME LUNG 1 vizsgálat, mind pedig a REVEL vizsgálat eredményei alapján a nem kissejtes tüdőrák másodvonalas kezelésében a citotoxikus monoterápiához hozzáadott célzott terápia szignifikánsan javította a betegek életkilátásait. MONOTERÁPIA STANDARD MÁSODVONALBAN??? Biomarker biomarker biomarker..!!!

42 Célzott kezelés a rezisztenciát okozó génhibák kizárása az aktiváló gének megtalálása, azok lecsendesítése HATÉKONYSÁG NÖVELÉSE

43 Mutációk, melyhez célzott terápia rendelhető

44 Laphámsejtes carcinoma Target N Frequency 95% CI 37% FGFR1 amplification 25% FGFR1 amplification PTEN mutation 17% 13/52 25% 15 38% 3/18 17% 5 37% DDR2 DDR2 mutation KRAS 0% DKRAS mutation 2% RPI3CA PIK3CA mutation 8% 2 PTEN loss, complete 11% PTEN mutation 17% PTEN loss, complete PIK3CA mutation 3/27 11% 3 26% 4/52 8% 2 17% KRAS mutation 1/52 2% 1 9% DDR2 mutation 0/18 0% 0 15% Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)

45 Laphámsejtes carcinoma A laphámsejtes carcinoma genetikai háttere a tüdődaganatok egy meghatározott molekuláris alcsoportját képviseli, melynek heterogenitása alapján megfelelő target ismeretében potenciálisan alkalmas különböző célzott terápiák sikeres alkalmazására. Govindan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7006 Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505) )

46 SQUIRE vizsgálat Study Design Presented By Nick Thatcher at 2014 ASCO Annual Meeting

47 A vizsgálatba bevont betegek jellemzői:

48 Elsődleges végpont: teljes túlélés

49 Progressziómentes túlélés

50 SQUIRE vizsgálat Laphámsejtes karcinoma, hosszú idő óta az első pozitív vizsgálat Biomarker biomarker biomarker..!!!

51 Lung Cancer Mutation Consortium Mutációk előfordulási aránya M G Kris Presented at the ASCO Annual Meeting 2011, June 3 7, Chicago, IL

52 EGFR TK gátlók: Első generációs (gefitinib, erlotinib) Második generációs (afatinib, dacomitinib) Harmadik generációs (AZD 9291, CO 1686 )

53 EGFR mutáns tüdőrák

54 Estimated OS probability Estimated OS probability Teljes túlélés: Del19 alcsoport LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 Afatinib n=112 Pem/Cis n=57 Afatinib n=124 Gem/Cis n= Median, months Median, months HR (95%CI), p-value 0.54 ( ), p= HR (95%CI), p-value 0.64 ( ), p= No of patients Afatinib Pem/Cis Time (months) Time (months) No of patients Afatinib Gem/Cis

55

56 Az első generációs EGFRTKI kezelés során kialakult szerzett rezisztencia EGFR amp A primer és a szerzett rezisztencia áttőrése Nem ismert 30 % T790 T 790 mutáció esetén is hatékony vegyületek C-Met gátlók 49 %!! PIK3CA (5%) Transzformáció 14 % MET amp (5%) Sequist, Sci. Transl. Med 2011.

57 A rezisztenciát okozó gén támadása: Harmadik generációs EGFRTKI vegyületekkel

58 AZD9291: kiemelkedő hatékonyság T790M+ esetén ORR: 64 %!

59 AZD9291: kevésbé hatékony T790M- esetén ORR: 22 %

60

61 Impress

62

63 Mit tegyünk? Folytassuk az EGFRTKI kezelést, szoros kontrollal Váltsunk másod-harmadik generációs EGFRTKI-ra Platinum bázisú kemoterápia Platina bázisú kemoterápia hatékonysága esetén rechallenge Klinikai vizsgálatban afatinib + cetuximab Rebiopszia alapján célzott kezelés EGFRTKI platinum bázisú kemoterápiával NEM!!!!!!!!!!?

64 ALK gátlás

65 Az ALK fehérje fiziológiás szerepe Ligand Pleiotrophin? Midkine? ALK egy RTK Ligandja ismeretlen Aktiválódása dimerizáció útján Proliferáció túlélés Fiziológiás szerepe egyelőre ismeretlen normál ALK jelátvitel

66 Crizotinib (PF ) Alk és c-met gátló, mely orálisan alkalmazható. Crizotinib a fúziós protein ATP kötőhelyén Permanens proliferáció és az apoptózis gátlása Crizotinib Csendesített fúziós protein

67 PROFILE 1007 A vizsgálat felépítése: Bevonási kritériumok: ALK+ by central FISH testing a Stage IIIB/IV NSCLC 1 prior chemotherapy (platinum-based) ECOG PS 0 2 R A N D O M I Z Értékelhető léziók b E Agyi áttét megengedett N=318 Crizotinib 250 mg BID PO, 21-day cycle (n=159) Pemetrexed 500 mg/m 2 or Docetaxel 75 mg/m 2 IV, day 1, 21-day cycle (n=159) Endpoints Primary PFS (RECIST 1.1), independent radiology review) Secondary ORR, DCR, OS Safety Patient reported outcomes (EORTC QLQ-C30, LC13) CROSSOVER TO CRIZOTINIB ON PROFILE 1005 a ALK status determined using standard ALK break-apart FISH assay b Stratification factors: ECOG PS (0/1 vs 2), brain metastases (present/absent), and prior EGFR TKI (yes/no) PROFILE 1007: NCT

68 Probability of survival without progression (%) PFS (független értékelés) 100 Crizotinib (n=173) Chemotherapy (n=174) Events, n (%) 100 (58) 127 (73) Median, mo HR (95% CI) 0.49 (0.37 to 0.64) P < No. at risk Crizotinib Chemotherapy Time (months)

69 ALK gátlás 29 PROFILE 1014 Beválogatási kritérium: ALK-positive IIIB/IV NSCLC Nincs megelőző kezelés R A N D O M I Z E Crizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Folyamatos adagolás N=167 Pemetrexed/Cisplatin OR Pemetrexed/Carboplatin Day 1, q21d Crossover on PD N=167 Elsődleges végpontok: PFS* Másodlagos végpontok: OS, ORR*, DR, safety, QoL *Based on RECIST v 1.1 and confirmed by independent radiology review ClinicalTrials.gov ID: NCT

70 ALK inhibítor kezelésre kialakult rezisztencia ALK Non-Dominant ALK Dominant Doebele et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7504)

71 Második generációs ALK inhibítor: Ceritinib ASCEND-1: vizsgálat felépítése Stage IIIB/IV NSCLC Dose escalation Expansion phase ALK+ disease according to FISH test ECOG PS 0 2 Ceritinib mg/day Ceritinib 750mg/day PD (n=255) Patients enrolled into one of three expansion groups ALK inhibitor-naïve ALK inhibitor pre-treated Non-NSCLC Primary endpoint Determine MTD MTD = maximum tolerated dose Secondary endpoints ORR DoR Time to first response PFS Safety PK NCT #8003 Kim, et al. ASCO 2014 #8078 Tan, et al. ASCO 2014

72 ASCEND-1 vizsgálat: Expansion Phase Evaluate 750 mg RD N=255 patients with ALK+ tumors* N=246 patients with ALK+ NSCLC tumors ALK inhibitor treated** N=163 ALK inhibitor naïve N=83 Key Objectives: to determine anti-tumor efficacy and safety of ceritinib Dose escalation phase (n=59) closed May 2012 with RD of 750 mg/day 1 Shaw A et al. NEJM 2014;370(13): ALKi: ALK inhibitor; RD: recommended dose

73 Következtetések: Mind ALK gátlóval előkezelt, mind pedig ALK megelőző kezelés esetén magas százalékban alakult ki terápiás válasz és a PFS eredmények is figyelemre méltóak Biztonságosan alkalmazható Ceritinib aktív agyi áttét esetén is Ceritinib received accelerated approval in US for the treatment of ALK+ NSCLC patients who progressed on prior crizotinib also filed in Europe, potential approval expected in 2015

74 SEJTPUSZTÍTÓ MECHANIZMUSOK Citotoxikus kemoterápia Sugárterápia Reszekciós műtét

75 SEJTPUSZTÍTÓ MECHANIZMUSOK JELÁTVITEL GÁTLÁS Citotoxikus kemoterápia Sugárterápia Reszekciós műtét Célzott kezelés

76 SEJTPUSZTÍTÓ MECHANIZMUSOK JELÁTVITEL GÁTLÁS Citotoxikus kemoterápia Sugárterápia Reszekciós műtét Célzott kezelés A NORMÁL DAGANATELLENES IMMUNVÁLASZ HELYREÁLLÍTÁSA Immunellenőrzőpont gátlás

77 STRUKTÚRA ÉS FUNKCIÓ

78 A tumorellenes immunválaszt befolyásoló terápiák/ Vakcinák : eddig negatív vizsgálatok

79 Magas mutációs arány a tüdőrákban Somatic mutation frequencies observed in exomes from 3083 tumour-normal pairs Lawrence MS, et al. Nature. 2013

80 Ellenőrző pont gátlók

81 Immunológiai szinapszis

82 CTLA-4 CTLA-4, a T-sejt receptor, az immunrendszer természetes fékje. Szerepet játszik az autoimmun betegségek megelőzésében és a tumorgenezis alatti immunszupresszióban 1 A CTLA-4 tulajdonságai 2 A helper T-sejteken és a citotoxikus T Limfocitákon expresszálódó receptor Gátolja at-sejt aktivációt és proliferációt Nagyobb affinitással kötődik az APC felszínén lévő a B7 molekulához, mint a CD-28 Blokkolja a T-sejt proliferációt A CTLA-4 gátlása akadályozza a T-sejt aktiváció és proliferáció blokkolását, így potenciálisan növeli a T-sejtek képességét a tumorsejtek elpusztítására 1 1. Gabriel EM & Lattime EC. Anti-CTL-associated antigen 4: are regulatory T cells a target? Clin Cancer Res 2007; 13(3): Sharpe AH & Abbas AK. T-cell costimulation--biology, therapeutic potential, and challenges. N Engl J Med 2006; 355(10): Gabriel EM, Lattime EC. Clin Cancer Res 2007;13: Korman A et al. Tumor immunotherapy: preclinical and clinical activity of anti-ctla4 antibodies. Curr Opin Investig Drugs 2005; 6(6): Sharpe AH, Abbas AK. N Engl J Med 2006;355:

83 Ipilimumab hatásmechanizmusa T-sejt aktiváció T-sejt inhibíció T-sejt aktiváció T sejt CTLA4 T sejt T sejt APC TCR MHC CD28 B7 APC TCR MHC CD28 CTLA4 B7 APC TCR MHC B7 CTLA4 IPILIMUMAB Gátolja a CTLA-4 antigént O Day S et al. ASCO 2010 plenary session (#4)

84 PD-1 gátlás: Recognition of tumour by T cell through MHC/antigen interaction mediates IFNγ release and PD-L1/2 up-regulation on tumour Priming and activation of T cells through MHC/antigen & CD28/B7 interactions with antigenpresenting cells IFNγ IFNγR MHC T cell receptor T cell receptor MHC Tumour cell PD-L1 PD-L2 PD-1 Shp-2 PI3K NFκB Other T cell Shp-2 CD28 PD-1 B7 PD-L1 Dendritic cell PD-1 PD-1 PD-L2 Nivolumab blocks the PD-1 receptor Adapted from Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:

85 PDL-1 gátló hatékonysága dohányzás és mutáció státusz szerint a vizsgáló által értékelt Horn et al. WCLC2013

86 PD-L1 expresszió NSCLC esetén PD-L1+ (~47%) 14% KRAS (mut) (~29%) 9% 7% 8% 5% 13% 3.5% 1.5% 2.5% 6% EGFR (mut) (~13%) 16% MET+ (~51%) Adenocarcinoma NSCLC N=250 MD Anderson collection (surgically resected NSCLC specimens) PD-L1+ defined as 5% IHC; assessed by proprietary Genentech/Roche IHC assay Kowanetz, et al. WCLC 2013

87 Legújabb ismeretek a tüdőrák gyógyszeres kezelésében

88 Előrelépés: TKI rezisztencia esetén ható vegyületek fejlesztése (harmadik generációs EGFRTKI, második generációs ALK gátlók) Necitumumab + gem/cisz. új lehetőség első vonalban laphámsejtes tüdőrákban Másodvonalban kombinált citotoxikus kemoterápia + célzott terápia (angiogenezis gátló TKI vagy mab) Crizotinib alső vonalbeli standard ALK poz. adenocarcinomában

89 Előrelépés: Immunonkológia: Új ígéretes terápiás lehetőség tüdőrákban is Első vonal, többed vonal Kombinációs lehetőségek Dohányzással összefüggő carcinogenesis esetén jobban hat (laphámsejtes, kissejtes) Biomarkerek és a hatékonyság összefüggései Futó fázis III-as vizsgálatok eredményei a közeljövőben Terápiás végpontok, terápiás válasz újraértékelése

90 Köszönöm a figyelmet!