Erlotinib a mutáns és vad epidermális növekedési faktor receptort hordozó tüdő adenocarcinoma kezelésében

Átírás

1 Erlotinib a mutáns és vad epidermális növekedési faktor receptort hordozó tüdő adenocarcinoma kezelésében TAMÁSI LILLA DR., BÖCSKEI RENÁTA MARIETTA DR. Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, Budapest Az erlotinib orálisan adható EGFR tirozinkináz-gátló (TKI) gyógyszer, az egyetlen, amely első vonalban alkalmazva dokumentáltan hatékonynak bizonyult EGFR aktiváló mutációt hordozó nem kissejtes tüdőrákban mind európai, mind pedig ázsiai betegpopulációban. Az európai betegek bevonása mellett történt vizsgálatban az erlotinib-terápia a progresszió rizikóját szignifikánsan, 66%-kal csökkentette a kombinált kemoterápiás kezeléshez képest, ezzel megkétszerezve a medián progressziómentes túlélést a TKI csoportban. Emellett erlotinib mellett a kombinált kemoterápiához képest négyszer magasabb volt az objektív válaszadók aránya. Ázsiai EGFR mutációt hordozó nem-kissejtes nem laphámsejtes tüdőrákos betegekben az erlotinib-terápia a progresszió rizikóját szignifikánsan, 84%-kal csökkentette a kombinált kemoterápiás kezeléshez képest, ezzel megháromszorozva a medián progressziómentes túlélést a TKI csoportban. Az erlotinib hatékonyságát a vad EGFR-t hordozó nem-kissejtes tüdőrák esetében a vad EGFR gátláshoz szükséges magasabb szérumkoncentráció megléte magyarázza. Kulcsszavak: erlotinib, tirozinkináz-gátló Abstract. Erlotinib in the treatment of pulmonary adenocarcinoma with and without epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation Erlotinib is an oral tyrosine kinase inhibitor (TKI) associated with the EGFR, the only one shown to be effective in pulmonary adenocarcinoma with EGFR mutation both in European and Asian population. In the study enrolling European patients erlotinib therapy decreased the risk of progression significantly compared to the combined chemotherapy by 66%, and doubled the median progression free survival. In the study conducted on Asian patients erlotinib decreased the risk of progression significantly compared to chemotherapy by 84%, and tripled the median progression free survival. The effectiveness of erlotinib in non-squamous pulmonary non-small cell carcinoma without EGFR mutation can be explained with the sufficiently high serum level of erlotinib (administered in therapeutic dose) which is necessary for the inhibition of the wild type EGFR. Key-words: erlotinib, tyrosine kinase inhibitor MEDICINA THORACALIS LXV

2 SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY DECEMBER BEVEZETÉS A nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) különböző típusainak gyakorisága tekintetében az elmúlt évtizedben jelentős változás észlelhető, a 2011-es adatok egyértelműen az adenocarcinoma térnyerését mutatják a laphámsejtes rákhoz képest. A patológiailag igazolt daganatok 44%-a tartozik az adenocarcinoma csoporthoz, míg a korábbi vezető sejttípus, a laphámsejtes carcinoma előfordulási aránya 27% (1). A kemoterápia vonatkozásában a hagyományos citotoxikus kemoterápia mellett teret hódító, a kemoterápiától alapvetően eltérő hatásmechanizmusú, molekuláris célzott terápiák beépítése új lehetőség a komplex kezelési stratégiában. A nem-kissejtes tüdőrák kemoterápiára kevéssé érzékeny daganat (2). Az eddig rendelkezésünkre álló platina-alapú kombinációs kezeléssel jelentős további javulás az NSCLC terápiájában már nem nagyon várható. További pozitív eredményeket a meghatározott daganat genotípus mellett tartósan alkalmazott célzott biológiai válaszmódosítókkal végzett kezelés hozhat, amely közelebb viheti a tüdőrák kezelési stratégiáját a személyre szabott, perszonalizált medicina szelleméhez. AZ EPIDERMÁLIS NÖVEKEDÉSI FAKTOR RECEPTOR (EGFR) A daganat növekedését befolyásoló növekedési faktorok rendszerint specifikus receptoraikat aktiválva befolyásolják a sejtek működését. Nem kissejtes tüdőrák esetén fontos szabályozó az EGF (epidermális növekedési faktor), illetve ennek tirozinkináz aktivitással rendelkező transzmembrán receptora az EGFR (epidermal gowth factor receptor). Az aktivált EGFR részt vesz a sejtosztódás, az angiogenesis, a daganatsejt invázió és az áttét képzés fokozásában, valamint az apoptózis csökkentésében és mindezek következményeképpen tüdőrákban rossz prognosztikai faktornak bizonyult (3). Az EGFR-család négy különböző receptorból áll, melyek közül az EGFR1-nek (melyet általában EGFR-nek neveznek) és a HER-2-nek van klinikai jelentősége. E receptorok extracelluláris ligandkötő transzmembrán, és intracelluláris tirozinkináz aktivitású doménekkel rendelkeznek. Az egészséges sejtekben is működnek, a sejtek szaporodásához, differenciálódásához és túléléséhez szükséges ingerek kialakításában, illetve az ehhez szükséges jelek továbbításában játszanak szerepet. NSCLC esetén 30 80%-ban fordul elő az EGFR molekula túlzott expressziója, amely rossz prognosztikai jelnek tekinthető. Az EGFR molekula működését aktiváló mutációk általában az ATP-kötő hely körül következnek be: részben, mint kis deléciók ( régió), részben pedig mint aminosav cserével járó mutációk (L858R, L861Q, G719C). Az aktiváló mutációk azon túl, hogy fokozott kinázaktivitást hoznak létre és ezzel elősegítik a daganatprogressziót, elősegítik a tirozinkináz-gátló (TKI, tyrosine kinase inhibitor) molekulák kapcsolódását az EGFR-hez. Ezek a megfigyelések megalapozták a tüdőrákban szenvedők molekuláris célzott és egyénre szabott terápiáját (4, 5). Napjainkban NSCLCban az EGFR TKI kezelés két szere, melyekkel a legtöbb klinikai tapasztalat rendelkezésre áll, az erlotinib (Tarceva, Roche) és a gefitinib (Iressa, AstraZeneca). Mindkettő per os alkalmazható anilinokinazolinszármazék, amely az adenozin-trifoszfáttal versengve gátolja az EGFR-tirozinkinázt, ily módon megakadályozza az EGFR autofoszforilációját és aktivációját. Az EGFR TKI vegyületek hatása intracellulárisan érvényesül, a már megindult jelátviteli folyamathoz szükséges TK enzim kompetitív gátlása révén, amely a sejtproliferációt gátolja, és apoptózist indukál. Fontos azonban, hogy a mutáns EGFR gátlásához egy nagyságrenddel alacsonyabb EGFR-gátló gyógyszer koncentráció szükséges, mint a vad EGFR gátlásához (6). Ez a farmakológiai különbség (a vad EGFR gátlásához szükséges tízszeres gyógyszer koncentráció) megmagyarázza a rendelkezésre álló két különböző TKI gyógyszer hatékonyságának különbségét az EGFR vad NSCLC terápiájában, amely gátlásához erlotinib terápia esetében alakul csak ki elégséges szérumkoncentráció. A daganatszövetben kimutatott EGFR aktiváló mutáció az EGFR-TKI készítmények terápiás hatékonyságát jelző pozitív prediktív faktor. Az adenocarcinoma csoportban az EGFR gén mutációjának gyakorisága a mi földrészünkön 10 15%-ra tehető, és a gén amplifikációja is 10%-os gyakoriságú (7, 8). Az EGFR 448 MEDICINA THORACALIS LXV. 6.

3 gén tirozinkináz doménjének mutációi az EGFRtirozinkináz-gátlók iránti érzékenység szempontjából meghatározó jelentőségűek: a gén 18-as, 19-es, 20-as és 21-es exonjában mutathatók ki ilyen mutációk, ezek közül leggyakoribbak a 19-es és a 21-es exon hibái. Ezek között dominálóan a 19-es exon deléciója fordul elő (a régióban), de gyakori a 21-es exon 858-as kodonjának pontmutációja is. E két génhiba egyértelműen aktiváló mutáció, míg a 20-as exon 790-es kodonjának mutációja rezisztencia mutációnak tekinthető. Hasonlóan aktiváló mutációnak tekinthető a ritkán előforduló 18-as exon 719-es kodonjának mutációja. A klinikai vizsgálatok eredményei alapján megállapítható, hogy a legmagasabb pozitív prediktív értéke a 19-es exon deléciójának van az EGFR-tirozinkináz-gátló iránti érzékenység szempontjából, ezt követi a 21-es exon 858-as pontmutációja, míg erős negatív prediktív ereje a 20-as exon 790-es kodon mutációjának van (6, 7, 9, 10). A KRAS GÉN ÉS MUTÁCIÓJA A KRAS gén, amely számos fehérje működését szabályozza, befolyásolja a sejt túlélését, az ér új don kép ződést, és az áttétképződési folyamatot is. Két formáját azonosították, az úgynevezett vad típust és a mutált KRAS-t. A KRAS-státus meghatározása egyes igen költséges daganatellenes készítmények betegspecifikus szelekcióját eredményezi. A RAS-gének a guanidin-trifoszfatáz gén szupercsalád tagjai (11). A RAS fehérje klinikai jelentőségét az adja, hogy az EGFR-aktivációs szignál továbbításában vesz részt. A 12-es, 13-as, és 61-es kodonoknál fellépő KRAS-mutációk a RAS fehérje konstitutív aktiválásához vezetnek, azzal a következménnyel, hogy a tumorsejtek az EGFR-jelátviteltől függetlenné, ezáltal az EGFR-TKI terápiával szemben rezisztenssé válnak. Pao és munkatársai arról számoltak be, hogy KRASmutációt hordozó tüdő-adenocarcinomás betegek nem adnak terápiás választ gefitinib- vagy erlotinib kezelésre (12). A Tarceva Response in Conjunction with Paclitaxel and Carboplatin (TRIBUTE) tanulmányban KRAS-mutációt hordozó betegeknél kedvezőtlenebb túlélést tapasztaltak erlotinib és kemoterápiás kezelés, mint kizárólag kemoterápia mellett (13). A KRAS-mutáció ismerete azért fontos, mert a felszíni növekedési faktort gátló készítmények (cetuximab, panitumumab) alkalmazása akár kombinált kezelésként, akár monoterápiában csak abban az esetben hatékony, ha a beteg az úgynevezett vad típusú gént hordozza. A mutáns KRAS a sejt jelátviteli rendszerét állandó konstitutív aktivált állapotban tartja, ennek következménye a daganatsejtek kontroll nélküli szaporodása. Azoknál a betegeknél, akiknél a daganatsejtben a KRAS fehérje genetikai állománya nem változott (vad típus) a célzott terápia hatékony, azoknál azonban, ahol módosult (mutáns), ott a TKI-terápia nem hatékony; tehát a daganat KRAS-mutáció pozitivitása a terápia szempontjából negatív prediktív értékkel bír (14, 15). Európai pulmonaris adenocarcinomában szenvedő beteget esetében az EGFR-mutáció gyakorisága 10 15%, a KRAS-mutációé pedig 20 30% (16, 17). ERLOTINIB EGFR MUTÁCIÓT HORDOZÓ TÜDŐ ADENOCARCINOMÁBAN A lokálisan előrehaladott, illetve áttétes NSCLC esetében jelenleg a palliatív célból végzett, meghatározott ideig és megfelelő dózisban adott platina bázisú, kombinált szisztémás kemoterápia a választandó kezelés első vonalban, illetve, válogatott esetekben EGFR aktiváló mutáció jelenlétében első vonalban a progresszióig fenntartóan adott TKI terápia alkalmazása javasolt. Ez utóbbi EGFR aktiváló mutációt hordozó NSCLC esetében igazoltan előnyösebb a legfontosabb klinikai végpontok tekintetében, mint a hagyományos kemoterápia (1). Az EGFR aktiváló mutációt hordozó nem laphámsejtes NSCLC mind a daganat genetikája, mind pedig biológiai viselkedése tekintetében eltér a többi nem kissejtes tüdőráktól, külön biológiai csoportot képez, ezért első vonalban is eltérő terápiás megközelítést igényel. Ebben a daganat alcsoportban az EGFR TKIterápia mellett jobb klinikai kimenetek igazolására került sor, mint a hagyományosan alkalmazandó kemoterápiás kezelésekkel. Az erlotinib orális EGFR tirozinkináz-gátló, amely hatékonyságát a korábbi- MEDICINA THORACALIS LXV

4 SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY DECEMBER akban a NSCLC másodvonalbeli kezelésében több vizsgálat igazolta (18). A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group BR.21 jelű tanulmányában az összesített válaszarány 8,9%-nak bizonyult, és ez a tanulmány volt az első, amely az EGFR- TKI kezelés szignifikánsan kedvező hatását igazolta a túlélésre korábban már kezelt NSCLC-betegeknél (HR = 0,70, p < 0,001) (19). A vizsgálatban részt vevő betegek rendelkezésre álló kis számú szövettani mintájában elvégzett mutációanalízis vizsgálatok hívták fel elsőként a figyelmet arra, hogy bizonyos EGFR-mutációk (exon 19 deléció, vagy exon 21 L858R pontmutáció) esetén a betegek az erlotinib kezelésre érzékenyebben reagáltak és a korábbi terápiáknál összehasonlíthatatlanul jobb túlélést mutattak (20, 21). Az erlotinibbel másodvonalban a kemoterápiás kezelésekhez hasonló progressziómentes és teljes túlélési eredmények voltak elérhetők, ugyanakkor a kezelés jól tolerálható, mellékhatás profilja a kemoterápiás szerekénél kedvezőbb és azok mellékhatásaitól jelentősen eltér. A másodvonalban adott erlotinib kedvező hatékonyságának igazolása után került sor vizsgálatára első vonalban. Az OPTIMAL vizsgálat egy prospektív, multicentrikus, randomizált, fázis III nyílt vizsgálat volt, amely az erlotinib és platina-alapú standard kemoterápia adását hasonlította össze EGFR aktiváló mutációt hordozó NSCLC esetében, olyan ázsiai betegek bevonásával, akik metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott nem-kissejtes tüdőkarcinómában (IIIB és IV stádium) szenvedtek, és korábban nem kaptak kemoterápiát vagy semmilyen szisztémás tumorellenes terápiát az előrehaladott betegségükre. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 150 mg erlotinib-kezelésre (progresszióig vagy nem tolerálható toxicitásig) vagy carboplatin-gemcitabin 4 ciklusából álló kemoterápiára. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt. 549 szűrt beteg közül 154 randomizálását követően 82 beteg erlotinib és 72 beteg kombinált kemoterápiás kezelésben részesült. Az elsődleges végpontként megfogalmazott PFS tekintetében a erlotinib szignifikánsan és jelentős mértékben jobbnak bizonyult a komparátor hagyományos kombinált kemoterápiás kezelésnél (medián PFS 13,7 [95% CI 10,58 15,28] vs. 4,6 [4,21 5,42] hónap; hazard ratio (HR esélyhányados) 0,16; [95% CI 0,105 0,256]; p<0,0001). Tarceva mellett tehát a progresszió esélye szignifikánsan, 84%-kal kisebbnek bizonyult (1. ábra). Az alcsoportelemzések alapján a kedvező eredmények szignifikáns előnyt mutattak erlotinib mellett a betegek nemétől, korától, a mutáció típusától, adenocarcinoma vagy egyéb NSCLC diagnózisának fennállásától, dohányzás jelenlététől függetlenül. Az erlotinib közel 14 hónapos medián progressziómentes túlélést eredményezett; a TKI csoportra jellemző medián PFS háromszor magasabb volt a kemoterápiát kapó betegek PFS időtartamánál (22). 1. ábra: Progressziómentes túlélés erlotinib és kombinált kemoterápia mellett EGFR mutációt hordozó nem kissejtes tüdőrákban (ázsiai betegek). Az EURTAC nemzetközi, prospektív, multicentrikus, randomizált, fázis III vizsgálat jelenleg az egyetlen olyan vizsgálat, amely kaukázusi/európai betegcsoporton vizsgálja az első vonalban adott TKI terápia hatásosságát EGFR aktiváló mutációt hordozó NSCLC-ban. Olyan fehérbőrű betegek bevonásával végezett vizsgálat, akik metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott nem-kissejtes tüdőkarcinómában (IIIB és IV stádium) szenvedtek, és korábban nem kaptak kemoterápiát vagy szisztémás tumorellenes terápiát az előrehaladott betegségükre, valamint akiknél az EGFR tirozin-kináz doménben mutáció volt kimutatható (exon 19 deléció vagy exon 21 mutáció). A betegeket 1:1 arányban randomizálták napi 450 MEDICINA THORACALIS LXV. 6.

5 150 mg po. Tarceva-kezelésre (progresszióig vagy nem tolerálható toxicitásig) vagy platina-alapú kettős kemoterápiára (ciszplatin-gemcitabin, carboplatingemcitabin, ciszplatin-docetaxel vagy carboplatindocetaxel a hatályos protokollok szerint). A vizsgálatban 1227 szűrt beteg közül 173 randomizálását követően 86 beteg Tarceva és 87 beteg kombinált kemoterápiás kezelésben részesült. A végleges adatbázis-zárásra 2012 áprilisában került sor. Az elsődleges végpontként megfogalmazott vizsgáló által értékelt PFS tekintetében a Tarceva szignifikánsan és jelentős mértékben jobbnak bizonyult a komparátor hagyományos kombinált kemoterápiás kezelésnél; Tarceva mellett a PFS szignifikánsan hosszabb volt (10,4 vs 5,1 hónap; p<0,0001) és a TKI karban a progresszió esélye szignifikáns mértékben, 66%-kal kisebb volt (HR=0,34). Az EGFR aktiváló mutációt hordozó IIIB-IV stádiumú NSCLC elsővonalban történő erlotinib terápiája hónapos medián teljes túlélést eredményezett (23). beteg adatait dolgozták fel. A metaanalízis szerint az EGR TKI-kezeléssel EGFR aktiváló mutáció pozitív NSCLC esetén szignifikánsan hosszabb PFS érhető el, mint kemoterápiával (p<0,001). Ugyanakkor erlotinibkezeléssel (minden vonalat tekintve) szignifikánsan hosszabb PFS mutatkozott, mint gefitinib-kezeléssel (p=0,00045) (3. ábra). A 4. ábra ebben a betegcsoportban foglal össze egy lehetőséget a terápiás döntések meghozatalához (7, 25, 26, 2). 3. ábra: Progressziómentes túlélés EGFR mutációt hordozó tüdő adenocarcinoma különböző terápiái mellett. 2. ábra: Progressziómentes túlélés erlotinib és kombinált kemoterápia mellett EGFR mutációt hordozó nem kissejtes tüdőrákban (európai betegek; PFS progressziómentes túlélés). A fenti vizsgálatok alapján elmondható, hogy a IIIB/ IV stádiumú EGFR aktiváló mutációt hordozó tüdő adenocarcinona esetében első vonalban a progreszszióig fenntartóan adott TKI terápia alkalmazása javasolt. A Paz-Ares és mtsai (24) által elvégzett metaanalízisben 92 fázis II/III vizsgálat, illetve retrospektív analízis alapján, mindösszesen 3521, erlotinibbel, gefitinibbel, vagy kemoterápiával kezelt, EGFR mutáció pozitív 4. ábra: A IIIB/IV stádiumú tüdő adenocarcinoma kezelésének egyik lehetséges stratégiája (7). ERLOTINIB EGFR VAD, KRAS VAD TÜDŐ ADENOCARCIMNOMÁBAN A KRAS mutáció az EGFR TKI kezelés negatív prediktív faktora, negatív prediktív értéke igen magas (97%). MEDICINA THORACALIS LXV

6 SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY DECEMBER NCCN ajánlás alapján a KRAS mutációk TKI rezisztenciával járnak. Az EGFR vad, KRAS vad betegek esetében azonban a megfelelő szérumszintet elérő EGFR TKI terápia hatékony lehet. Fontos azonban, hogy a vad EGFR gátlásához egy nagyságrenddel nagyobb EGFR TKI gyógyszer koncentráció szükséges, mint a mutáns EGFR gátlásához. Ez a farmakológiai különbség megmagyarázza a rendelkezésre álló két különböző TKI gyógyszer hatékonyságának különbségét a vad EGFR-t hordozó adenocarcinoma terápiájában, amely gátlásához erlotinib terápia esetében alakul csak ki elégséges szérumkoncentráció. A MOTIVATE vizsgálat egy nyílt, egykarú, multicentrikus, beavatkozással nem járó vizsgálat volt. IIIB/IV stádiumú, egy-két megelőző kemoterápián átesett tüdő adenocarcinomás betegek kerültek bevonásra, amenynyiben a molekuláris genetikai vizsgálat során KRAS vad típus volt igazolható. Az eredmények alapján az erlotinibkezeléssel elért teljes túlélés másod- és harmadvonalban 16,1 hónap, illetve 9,2 hónap volt. Megjegyzendő, hogy jó általános állapotú (ECOG PS 0-1) betegek másodvonalbeli erlotinibkezelésével 20,5 hónapos medián teljes túlélés volt elérhető (28). Így a MOTIVATE vizsgálat igazolja, hogy a rutin hazai klinikai gyakorlatban a megfelelő betegszelekció mellett alkalmazva az erlotinibkezeléssel kiemelkedő túlélési eredmények érhetők el. ÖSSZEFOGLALÁS A rendelkezésre álló ismeretek és nemzetközi ajánlások(2, 29) alapján tüdő adenocarcinoma esetében elmondhatók az alábbiak: az EGFR mutáció státusz meghatározása javasolt előrehaladott, IIIB/IV stádiumú tüdő adenocarcinoma esetében (IIA szintű evidencia); az EGFR aktiváló mutációt hordozó előrehaladott, IIIB/IV stádiumú tüdő adenocarcinoma elsővonalbeli kezelése során az EGFR TKI gyógyszerek (erlotinib vagy gefitinib) hatékonyabbak a kemoterápiánál (IA szintű evidencia); az EGFR aktiváló mutációt hordozó előrehaladott, IIIB/IV stádiumú tüdő adenocarcinoma másodvonalbeli kezelésében EGFR-TKI a választandó kezelés, amennyiben a beteg ilyen kezelést még nem kapott (IA szintű evidencia); az EGFR TKI-k eltérő szerkezete és plazmaszintje eltérő hatékonyságot eredményez: a gefitinib hatékonysága csak EGFR mutáció pozitív betegek esetében igazolt, az erlotinib hatékonyan képes gátolni a vad és a mutáns EGFR-t egyaránt; az erlotinib alkalmazása javasolható EGFR mutáció negatív és KRAS vad előrehaladott, IIIB/IV stádiumú tüdő adenocarcinomában is (IIB szintű evidencia). Irodalomjegyzék: TACL/2012/P A Pulmonológiai Intézmények évi epidemiológiai és működési adatai. Korányi Bulletin, 1. szám, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN GuidelinesTM) Non- Small Cell Lung Cancer; Version Magyar P, Losonczy Gy. Rosszindulatú primer tüdődaganatok: A tüdőrák molekuláris biológiája in: Pulmonológia kézikönyve. 630.o Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al: Multiinstitutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall- cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol 21: , Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al: Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: A randomized trial. JAMA 290: , Varkondi E, Pinter F, Robert K, et al. Biochemical assay-based selec tivity profiling of clinically relevant kinase inhibitors on mutant forms of EGF receptor. J Recept Signal Transduct 28: , Ostoros Gy, Bajcsay A, Balikó Z, et al. A tüdőrák megelőzésének, diagnosztikájának és kezelésének alapelvei. Magyar Onkológia 56: , Pinter F, Papay J, Almasi A, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) high gene copy number and activating mutations in lung adenocarcinomas are not consistently accompanied by positivity for EGFR protein by standard immunohistochemistry. J Mol Diagn 10: , Varkondi E, Pinter F, Robert K, et al. Biochemical assay-based selectivity profiling of clinically relevant kinase inhibitors on mutant forms of EGF receptor. J Recept Signal Transduct 28: , Chang Qi Zhu, Gilda da Gulda Santos, Keye Ding. Role of KRAS and EGFR As Biomarkers of Response to Erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21 J. Chlinical Oncol Aviel-Ronen S, Blackhall FH, Shepherd FA, et al: K-ras mutations in nonsmall-cell lung carcinoma: A review. Clin Lung Cancer 8:30-38, Pao W, Wang TY, Riely GJ, et al: KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med 2:e17, Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al: Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with non-small-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 23: , Brugger W, Triller N, Blasinska-Morawiec M, et al. Prospective mo lecular marker analyses of EGFR and KRAS from a randomized, place bo-controlled study of erlotinib maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 29: , Moldvay J, Peták I, EGFR-tirozinkináz-inhibitorok alkalmazása tüdőrákban: szenzitivitás és rezisztencia Magyar Onkológia 56:38-49, Ostoros G, Döme B, Strausz J, et al. Változások a nem-kissejtes tüdőrák diagnosztikus és terápiás stratégiájában. Magyar Onkológia 54: , Riely GJ, Marks J, Pao W. KRAS mutations in non-small cell lung cancer. Proc Am Thorac Soc 6: , L. Vamvakas, S. Agelaki, N. K. Kentepozidis et al: Pemetrexed (MTA) compared with erlotinib (ERL) in pretreated patients with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC): Results of a randomized phase III Hellenic Oncology Research Group trial. J Clin Oncol 2010;28:7s. 452 MEDICINA THORACALIS LXV. 6.

7 19. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J,et al: Erlotinib in previously treated nonsmallcell lung cancer. N Engl J Med 353: , Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al: Erlotinib in lung cancer-molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 353: , Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, et al: Erlotinib Versus Docetaxel or Pemetrexed as Second line Therapy in Patients With Advanced Nonsmall Cell Lung Cancer (NSCLC) and Poor Prognosis: Efficacy and Safety Results from the Phase III TITAN Study. Lancet Oncol Mar;13(3): Zhou C, Wu YL, Chen G, et al: Updated efficacy and quality of life (QoL) analyses in OPTIMAL, a phase III, randomized, open-label study of first-line erlotinib vs gemcitabine/carboplatin in patients with EGFR activatingmutation positive (EGFR Act Mut+) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 7520) 23. Rosell R, et al. Concomitant actionable mutations and overall survival (OS) in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (p) included in the EURTAC trial: EGFR L858R, EGFR T790M, TP53 R273H and EML4-ALK (v3). Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9): (Abs. LBA31) 24. Paz-Ares L, Soulières D, Klughammer B, et al. Pooled analysis of clinical outcomes for patients with EGFR mutations in non-small-cell lung cancer: an update. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9): (Abs. 1254P) 25. Keedy VL, Temin S, Somerfield MR, et al: American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation testing for patients with advanced non small-cell lung cancer considering first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. J Clin Oncol 2011, 29: Felip E, Gridelli C, Baas P, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: consensus on pathology and molecular tests, first-line, second-line and third line therapy: 1st ESMO Consensus Conference in Lung Cancer. Ann Oncol 22: , Varkondi E, Pinter F, Robert K, et al. Biochemical assay-based selec tivity profiling of clinically relevant kinase inhibitors on mutant forms of EGF receptor. J Recept Signal Transduct 28: , Ostoros Gy, Sárosi V, Losonczy Gy, Effectiveness of erlotinib (Tarceva ) treatment in K-ras wild type lung adenocarcinomas results of a hungarian observational cohort study (MOTIVATE). Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9): (Abs. 1307P) 29. Peters S, Adjei A.A., Gridelli S et al: Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann.Oncol. 23 (Supplement 7): vii56 vii64, Kedves Kollégák! Az Alapítvány célja a magyar pulmonológia színvonalának emelése, gondozása az utánpótlás szakmai fejlõdésének biztosításával. Ennek érdekében, amennyiben módjukban áll, kérjük, adójuk 1%-át ajánlják fel a Magyar Pulmonológiai Alapítvány számára. Ezúton szeretnénk megköszönni a tavalyi évben nyújtott felajánlásukat. Ezt az összeget fiatal pulmonológusok kutatási ösztöndíjára, valamint külföldi kongresszuson való részvételi támogatásokra használtuk fel. Adóbevalláskor a Rendelkezõ nyilatkozat a befizetett adó egy százalékáról formanyomtatványon a következõ adatokat szükséges feltüntetni: A kedvezményezett adószáma: A kedvezményezett neve: Magyar Pulmonológiai Alapítvány Támogatásunkat megköszönve, a Magyar Pulmonológiai Alapítvány Kuratóriuma MEDICINA THORACALIS LXV