Rosszindulatú daganatok célzott, molekuláris gyógyszeres kezelése

Átírás

1 Rosszindulatú daganatok célzott, molekuláris gyógyszeres kezelése Dr. Kerpel-Fronius Sándor Egyetemi tanár Farmakológiai és Farmakoterápiás Tanszék Semmelweis Egyetem Budapest KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 1

2 A rosszindulatú tumorok növekedését döntően befolyásoló tényezők Fokozatos függetlenedés a külső növekedési tényezőktől, növekedési önstimuláció kialakulása A növekedést gátló ingerek iránti érzékenység megszűnése Határtalan osztódási képesség Apoptózis hiánya Folyamatos angiogenesis Szöveti penetráció, metasztázis kialakulása. KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 2

3 Tumorellenes szerek azonosítása Széleskörű szűrés, screening alapján Molekuláris célpontok alapján In vitro In vivo Citotoxikus szerek Osztódó sejtekre kifejtett általános citotoxikus, illetve sejtpusztító hatás Széleskörű klinikai toxicitási spektrum Citosztatikus szerek Sejtosztódás folyamatában, szabályozásában résztvevő biokémiai mechanizmusok, jelátviteli rendszerek célzott molekuláris szintű gátlása Szűkebb, funkcionális jellegű klinikai mellékhatás spektrum KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 3

4 Kezelésre várhatóan reagáló betegek kiválasztása Citotoxikus gyógyszerek Fázis II vizsgálat (Hatásosság felmérése különböző tu betegségekben) Citosztatikus gyógyszerek Célmolekula mennyiségi és minőségi elemzése a beteg tumorában Fázis II vizsgálat KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 4

5 Eltérő tumorválasz citotoxikus és citosztatikus kezelés nyomán Citotoxikus kezelés Sejthalált okoz és gyors tumorregresszióhoz vezet Citosztatikus kezelés Nem pusztítja el a tumorsejteket, csak szaporodásukat gátolja. A gazdaszervezet és tumor között egy tartós kohabitáció jön létre. A tumorregresszió másodlagos és igen lassan következik be. Citosztatikus kezelés Citotoxikus kezelés KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 5

6 A citotoxikus vegyületek hatásmechanizmusa Blokkolják a DNS szintézist, valamint a purin- és pirimidinnukleotidok inkorporációját Mikrotubulus Vinca alkaloidák Antimetabolitok Depolimerizáció α és β tubulinná Taxánok Polimerizáció mikrotubulussá α β Tubulin DNS A topoizomeráz I és II kibontja a túltekeredett DNS-t azáltal, hogy egy, ill. mindkét szálat elvágja, majd később újra összeköti azokat 3 5 purinok pirimidinek 5 3 A topoizomeráz I -II gátlók meggátolják a religációt Az alkiláló szerekkel és Pt-val létrejött keresztkötés gátolja a DNS-szintézist Pt CH 2 KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 6 R

7 Receptor tirozin kinázok (RTK) és a kapcsolódó jelátviteli rendszer (JÁR) HATÁSOK Angiogenezis (VEGF) Sejtosztódás (Ciklinek) Invázió és metasztázis (Sejtadhézió és motilitás Apoptózis gátlás, rezisztencia Citoszkeleton Ligand Sejtfal P P P P P P ATP Második messenger reakciók Downstream effektor molekulák, intracelluláris protein kinázok: Ras-MAPK; Ras-Rac-Rho; Ras-Mekk-JNK; P13K-Akt-mTOR, stb. Sejtmag membrán DNS Receptor gátlók Upstream RTK membrán receptor és adapter molekulák RTK gátlók JÁR gátlók Antiszensz, ribozim KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 7

8 Toxicitás és tumorellenes hatás A Citotoxikus kezelés B Citosztatikus kezelés Antitumor hatás Antitumor hatás Toxicitás Toxicitás Dózis MTD MED MTD KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 8

9 EGF PDGF VEGF FGF Receptor tirozin kinázok (RTK) Modified after Shawver LK: JCO, pp , ASCO Educational Book, 1999 Cetuximab Panitumumab (EGFR) Trastuzumab (HER2) Bevacizumab VEGF ellenes Mab Erlotinib Gefinitib Pegatinib EGFR-RTK HER2-4 = erb2-4; FLT1 = VEGFR-1; FLK-1/KDR = VEGFR2; FLT-4 = VEGFR3 Sorafenib Sunitinib EGFR-RTK KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 9

10 Gyógyszerek hatékonyságát prediktáló molekuláris diagnosztikák eredményességei és költségei * *KPS Orvosi Biotechnológiai és Egészségügyi Szolgáltató Kft. adatai ( Gyógysz er Tumor Célpont Diagnosztik a Terápiás válasz Diagnoszti ka nélkül Diagnoszti ká-val Gyógyszerköltség (Ft) Anyagköltsége (Ft) Diagnosztika Összköltség e (Ft) erlotinib, gefitinib Tüdőrák (ADC) EGFR EGFR mutáció analízis K-ras mutáció analízis 14% 100% / hó % cetuximab Vastagbélrák EGFR EGFR génkópiaszám v. K-ras mutáció analízis 25% 90% / hó % trastuzumab emlőrák HER-2 HER-2 amplifikáció vizsgálata 10% 30% / hó imatinib GIST c-kit PDGFR A c-kit és PDGFRA mutáció analízis % 76% / hó KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 10

11 Vese carcinoma molekuláris célpontjai Brugarolas J, NEJM 356: , 2007 Bevacizumab Sorafenib Sutinib VHL: von Hippel-Lindau tumor suppressor gén oxigén jelenlétében, lebontva a HIF (hypoxia inducible factor) heterodimér alfa komponensét inaktiválja a HIF-t. A HIF regulálja a hypoxiás állapothoz való alkalmazkodásban résztvevő géneket. RCC-ban a VHL suppresszor gén hiánya normál oxigén tenzió mellett is állandóan aktiválja a rendszert, célzott támadása tu ellenes hatású. mtor hasonló hatású KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 11

12 Normál és tumor kapillárisok McDonald DM et al. Nat Med. 2003;9: A tumorokban található kapillárisok fenesztráltak, a kapilláris ágy funkcionális szerkezete nem alkalmazkodik optimálisan a tumorsejtek vérellátási szükségletéhez KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 12

13 Vese ca célzott molekuláris terápia eredményei Gyógyszer Betegszám Fázis 1. vagy 2. vonal kezelés Kontroll kezelés PR / ORR PFS hó Sutinib 750 III 1. vs IFN 37/84 11 vs 5,8 169 II /67 Sorafenib Temsirolimus II III vs placebo 10/82 5,7 5,5 vs 2,8 626 III 1. vs INF 9/54 3,7 vs 1,9 Bevacizumab III II vs IFN 31/70 10,2 vs 5,4 4,8 KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 13

14 Median 10,7 hó 7,9 hó RR 0,69 (0,55-0,87) 5,5 hó 2,8 hó hó Sorafenib előrehaladott hepatocellularis carcinomában Llovet JM et al, NEJM 359: , 2008 Gátolt jelátviteli lépések szerin-treonin kinázok Raf-1 és B- Raf gátlása TKR: VEGFR 1-3 és PDGFR beta 602 beteg előrehaladott, lokálisan nem kezelhető HCC Child-Pugh: A funkcionális stádium WHO PS: 2 Eredmény: Túlélés: RR 0,69 (0,55-0,87), p<0,001 Főbb mellékhatások Diarrhea Kéz-láb szindróma Havi kezelési költség: ~ 1 millió Ft 100 %-os támogatás KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 14

15 Molekulárisan célzott kiemelkedően drága gyógyszeres kezelések finanszírozásának orvosi és etikai kérdései A társadalom közös érdeke az elsődleges. Ezen belül az egyenlőség és a méltányosság alapján igyekszik a nagyon költséges gyógyszereket biztosítani Gyógyszerek alkalmazása költséghatékonyság alapján. Szociális, etikai indokok alapján az elfogadott költség-hatékonyság arány módosulhat drága gyógyszerek esetén Mekkora költséget képesek és óhajtanak a társadalom tagjai áldozni súlyosan beteg embertársaikra? A gyógyszeripar és a társadalom fokozott együttműködése szükséges Szociális ellátási modell KERPEL-FRONIUS S: onkmolteribüreda08/előadás08 15