H 2 O e aq + H 2 O + Ionizáció (e aq = hidratált elektron) H 2 O H 2 O OH + H Excitácót követő disszociáció

Átírás

1 Az ionizáló sugárzás biológiai hatásai Az ionizáló sugárzás biológiai hatásai Dr. Sáfrány Géza OSSKI Determinisztikus hatás Sztochasztikus hatás Az Ionizáló Sugárzás Direkt és Indirekt Hatásai Közvetlen hatás Szabadgyök (OH) Törés Közvetett hatás. Törés A víz radiokémiája H 2 O e aq + H 2 O + Ionizáció (e aq = hidratált elektron) H 2 O H 2 O OH + H Excitácót követő disszociáció Mindkét termék visszaalakulhat H 2 0-vá, Szekunder reakciók következtében H 2, és oxygén jelenlétében pedig, H 2 O 2 keletkezhet. Lelassult szabad elektronok hidratálódnak (e aq ). Egyéb jelentős reakciók: OH + OH H 2 O 2 H 2 O + H 2 O + H 3 O + Oxonium ion + OH OH, H 2 O 2 oxidáló, e aq, H és H 2 pedig redukáló hatásúak

2 Az ionizáló sugárzás sejtpusztító hatása, az ionizáló sugárzás sejten belüli célpontjai A DNS károsodások típusai A DNS a fő célpont a sejthalál, mutáció és karcinogenezis szempontjából. Más sejtalkotók, pl. membránok szintén célpontok lehetnek, de a folyamatok kevésbé értettek, kevésbé jelentősek. Báziskárosodások típusai Egyláncú törés (timin) Kétláncú törés O O CH Báziskárosodás N 3 CH H 2 OH N H H Bázis veszteség O N OOH O N H-lehasítás a metil-timinről Részleges denaturáció Összetett bázis 5-hydroxy-6-hydroperoxythymine károsodás O HN CH 3 NH Intramolekuláris keresztkötés DNA-protein keresztkötés O N N Timin dimer (csak UV) DNS Károsodások A sejtek sugárérzékenysége a jelentős mértékben a kétláncú DNS töréseket kijavító folyamatok eredményességétől függ Ágens Lézió LD37-re számított léziók száma Ionizáló sugárzás Egyláncú-törés 1000 Kétláncú-törés 40 Bázis károsodás 1000 Lokális többes lézió 440 DNS-protein kötés 150 Bleomycin Egyláncú-törés 150 Kétláncú-törés 30 UV light Thymin dimerek Egyláncú-törés 100

3 A sugárérzékenységet jelentős mértékben befolyásolja a sejtciklus, a sejtosztódás: nyugalmi állapotban lévő sejtek sugár-rezisztensek, osztódó sejtek sugár-érzékenyek. Ionizáló Sugárzás hatása a Sejtekre: sejttúlélés Reproduktív sejthalál: A sejtek osztódás közben pusztulnak el a genetikai károsodások következményeként. Apoptózis: osztódás elötti (interfázikus) sejthalál (pl. lymphocyták) már ~ 1 Gy-re. A ki nem javított kétláncú DNS törések miatt a sejtosztódás során jelentős mennyiségű genetikai információ esik ki a sejtekből, azok elpusztulnak Sugársérülések kialakulási mechanizmusa (1) Sugársérülések kialakulási mechanizmusa(2) Ionizáció és Excitáció Hő Ionizáló sugárzás Kémiai Repair (energia elnyelés) Kémiai változások (szabadgyökök, stb) Károsodás a könnyen helyettesíthető biomolekulákban Biológiai károsodás a DNS-ben DNS károsodás Enzimatikus DNS Repair Sejtciklus zavarok Nem, vagy roszszul javított károsodás Mutációk Malignus átalakulás Sejtpótlás Apoptózis Klonális sejthalál A sugárbetegség korai és késői tünetei Fejlődési rendellenességek Öröklődő genetikai hatások (sztochasztikus) Daganat (sztochasztikus) < 1 microszekundum percek - órák napok - évek

4 A sejtpusztító hatást módosító tényezők: lineáris energia transzfer A relatív biológiai hatás (RBE) Egy adott sugárzás biológiai hatása a 250kV rtg sugárzáshoz viszonyítva Az RBE-t vesszük figyelembe az egyenérték dózisnál Lineáris energia transfer (LET) az egységnyi úthosszon leadott energia (kev/μm) A sejtpusztító hatást módosító tényezők: oxigénhatás A sejtpusztító hatást módosító tényezők: sugárvédő anyagok Hatásmechanizmus: Ionizáló sugárzás során keletkezett szabadgyökök semlegesítése Természetes sugárvédő anyagok: szulfhidril vegyületek, pl. glutation, cisztein Szintetikus sugárvédő vegyületek: az SH csoportot foszfát csoporttal fedték le (amifosztin)

5 Amifosztin 1. szabadgyök fogó (oxigénnel kompetícióban), sugárvédő hatás jelentős mértékben függ a szöveti oxigén parciális nyomásától 2. közvetlenül is reagál az oxigénnel, helyi hipoxiát hoz létre 3. hidrogéndonor, elősegíti a DNS lánc kémiai javítását 4. elősegíti a DNS lánc becsomagolódását, csökkentve a szabadgyökök hozzáférését a DNS lánchoz 5. befolyásolja a DNS szintézist, repairt, gén expressziót, sejt ciklusban való progressziót antimutagén hatás Amifosztin sugárvédő hatása A kis dózisok sztochasztikus hatásait nem ismerjük? A kis dózisok biológiai hatásaira extrapolációval következtetünk A jelenleg a lineáris küszöbdózis nélküli modell az elfogadott

6 A DNS az egyetlen célpont??? Microbeam besugárzás alkalmazása a nem DNS célpontú hatások kimutatására Bővített fokozatú sugárvédelmi ismereteket frissítő tanfolyam OSSKI, szeptember A citoplazma besugárzásának hatásai A DNS és nem DNS célpontú hatások túlélés mutációk Sejthalál Mutációk Genom instabilitás Bystander hatás Adaptív válasz

7 A nem-dns-célpontú hatások dózis-függése nem hagyományos A nem DNS célpontú válaszok alapvetően befolyásolhatják az ionizáló sugárzás következményeit a kis dózisok tartományában klasszikus hatás % hatás nem-dns célpontú hatás Sugár dózis Genom instabilitás: az egészségesnek látszó sejtek utódaiban generációkkal később megnő a mutációk gyakorisága Genom instabilitás az ivarsejtekben

8 A mikroszatellit DNS mutációk megnőtt gyakorisága a besugárzott hím egerek utódaiban legalább az F2 generációig kimutatható Szomszédsági-hatás : változások a közvetlen sugársérülést el nem szenvedett sejtekben is kialakulhatnak Sejthalál Mutációk Genom instabilitás Adaptáció Bystander hatás Szomszédsági hatás sejtkultúrában I: besugárzott sejtek túlélése Szomszédsági hatás sejtkultúrában II: malignus transzformáció a nem besugárzott sejtekben is 100% 10% sejtmag 10% 100% sejtmag

9 Szomszédsági hatás in vivo körülmények között: a csernobili sugársérültek vérének klasztogén hatása Az adaptív válasz csökkenti a sugárhatás következményeit: pozitív sugárhatás??? Olivieri G, Bodycote J, Wolff S. Adaptive response of human lymphocytes to low concentrations of radioactive thymidine. Science Feb 10;223(4636):594-7 In vivo adaptív hatás: a kis dózisú egésztest besugárzás csökkenti a metasztázis hajlamot Összefoglalás Jelenleg nincs arra vonatkozó bizonyíték, amely a sztochasztikus sugárhatás lineáris, küszöbdózis nélküli modelljét érvénytelenné tenné. Sugárhatásra kialakuló mutáció nem egyenlő daganatképződéssel A nem DNS célpontú hatások módosíthatják az ionizáló sugárzás biológiai következményeit.