Adhézió angiogenezis - chemokinek

Átírás

1 Adhézió angiogenezis - chemokinek Dr. Szekanecz Zoltán DEÁOK Reumatológiai Tanszék Immunológiai Tanfolyam, február 1.

2 Adhéziómigráció chemokinek angogenesis

3 Sejtadhézió, migráció, homing

4 Jelzett monocyták a gyulladt ízületben Thurlings et al. PLoS One 2009;4:e7865

5 Homing

6 Nyirokcsomó vs arthritises synovium Nyirokcsomó - normál Rheumatoid synovium - pathologiás

7 Sejtadhézió Élettani szövetfejlődés sebgyógyulás véralvadás immunitás lymphocyta recirculatio (homing) angiogenesis Pathologiás gyulladás fertőzések - kórokozó receptor thrombosis tumormetasta sis pathologiás angiogenesis

8 Sejtadhéziós molekula (CAM) szupercsaládok Integrinek Immunglobulin szupercsalád Szelektinek Cadherinek Egyebek

9 Integrinek αβ heterodimerek közös β (1-8) és specifikus α (1-11) alegység sejt-ecm interakciók Szignáltranszdukció α(1-11)β1 VLA antigének, matrix ligand α(l,m,x)β2 leukocyta integrinek, másik CAM α(v,iib)β3 matrix ligand (thr aggregatio) α6β4 laminin αvβ5 VN, FN αvβ6 VN α4β7 VCAM-1 (homing, Peyer plakk) αvβ8 VN

10 Immunglobulin szupercsalád Ig-domainek integrin-ligandok széles expressió ICAM-1 LFA-1, Mac-1 sok sejt ICAM-2 LFA-1 nyugvó end. ICAM-3 LFA-1 szignál VCAM-1 α4β1/vla-4 sok sejt CD31/PECAM homológ endothel CD2 LFA-3 leukocyta LFA-3 CD2 endothel

11 Szelektinek Lektin-EGF domainek L-szelektin (LEU) sialyl-lewis-x E-szelektin (END) ESGL-1, slx P-szelektin (END) PSGL-1, slx E-cadherin P-cadherin N-cadherin Cadherinek

12 Adapted from: Von Andrian, N Engl J CD44 HA CD44 CD44

13 A leukocyta extravasatio lépései (Mikecz K.)

14 Mikrocirkuláció In vivo videomicroscop (fluorescence)(mikecz et al)

15 Szövetfejlődés Embryo: erős CAM expresszió érett: alacsony CAM expresszió ismét fokozott CAM expresszió dedifferenciálódás tumor gyulladás kóros angiogenesis

16 Rheumatoid arthritis

17 RA synovium - ICAM-1

18 RA synovium - ICAM-1, -3

19 Leukocyta extravasatio beta2 integrin

20 IBD bél leukocyták synovium (Salmi et al, 2001)

21 Chemokinek

22 Chemokin funkciók Leukocyta chemotaxis C-X-C: neutrophil C-C: mononuclearis Angiogenesis ELR+ C-X-C: angiogén ELR- C-X-C: angiosztatikus Adhéziós molekula capping

23 Chemokin családok C-X-C chemokinek C-C chemokinek C chemokinek C-X-3C chemokinek C = cysteine

24 C-X-C chemokinek ELR (Glu-Leu-Arg) + chemokinek Interleukin-8 ENA-78 (epith. neutr. act. protein) gro-alpha (growth-rel. gene product) gro-beta CTAP-III (conn. tiss. act. protein) ELR (Glu-Leu-Arg) - chemokinek IP-10 (interferon induc. protein) PF4 (platelet factor 4) SDF-1 (stromal cell derived factor) MIG (monokine ind. by IFN)

25 C-C és C chemokinek MCP-1 (monocyta chemoattractans protein-1) MIP-1-alfa (macrophag inflamm. Protein) MIP-3-alfa RANTES fractalkine

26 Chemokin receptorok CXCR1 IL-8 CXCR2 IL-8, ENA78, gro CXCR3 IP-10, MÍG CXCR4 SDF-1 CXCR5 CCR1 MIP-1, RANTES CCR2 MCP-1 CCR3 RANTES CCR5 MIP-1, RANTES CCR6 MIP-3-alfa

27 Problem of abundance!!! Chemokine expression in inflamed synovial tissue * * RA-ReA: P=0.002 OA-ReA: P=0.040 ** RA-ReA: P= Mean Count/2.1mm2 (sem) ** RA OA ReA CCL2/MCP-1 CCL5/RANTES CCL7/MCP-3 CCL8/MCP-2 CCL14/HCC-1 CCL15/HCC-2 CCL16/HCC-4 Haringman et al. Ann Rheum Dis 2006;65:

28 CCR expression in inflamed synovial tissue Haringman et al. Ann Rheum Dis 2006;65:

29 Angiogenesis

30 Angiogenesis Pericyte PDGF, TGF-b VEGF, Ang-2, bfgf O 2 Nutrients Endothelial cell Paracrine factors Tumour cell

31 Angiogenesis

32 Angiogenezis a gyulladásban Szekanecz, Koch Nature Clin Pract Rheumatol 2007

33 Angiogenesis - kóros

34 A VEGF család és receptorai VEGF B186 PlGF-1,2 VEGF-A121 VEGF-A145 VEGF-A165 VEGF-A183 VEGF-A VEGF-A206 VEGF- E VEGF- C VEGF- D VEGFR1 (Flt-1) neuropilin-1 (NRP-1) VEGFR2 (Flk-1/KDR) VEGFR3 (Flt-4) NRP- 1,2 Vaszkulogenezis (csontvelői EPC-k) Angiogenezis Lymphangiogenezis

35 Hypoxia VEGF - HIF Szekanecz, Koch, Kelley s Textbook of Rheumatology, 2016

36 Angiogenesis arthritisekben PsA RA Reece et al, Arthritis Rheum 1999

37 RA synovium

38 VEGF and Ang2 in synovial tissues PsA VEGF RA VEGF PsA Ang2 Ang2 OA Fearon et al; 2003

39 RA: VEGF expresszió és angiogenesis Fava et al, J Exp Med 1994 Koch et al, J Immunol 1994

40 RA: betegségtartam és aktivitás Ozgonenel et al, Clin Rheumatol 2010

41 RA: hypoxia Ng et al, ARD 2012

42 VEGF osteoclastogenesis RA-ban Monocyta osteoclastogenesis Kim et al, PLOS One 2015

43 RA: angiogén és angiosztatikus mediátorok Szekanecz, Koch, Hochberg s Rheumatology,

44 Célzott terápia MOLECULAR THERAPY CELL THERAPY CHEMICAL BIOLOGIC GENE THERAPY PROTEIN ANTIBODY CYTOKINE TARGET CELLULAR FUNCTIONS

45 Redundancia!

46 Terápia

47 Adhézió klinikai relevancia Prognosztika Solubilis CAM-ok synovialis infiltratio synovialis angiogenesis Therapia CAM gátlás Natalizumab VLA-4 MS, RA?, Crohn Efalizumab alfa-1 psoriasis Alefacept LFA-3-IgG psoriasis Vitaxin anti-αvβ3 RA?

48 α4β7 integrin - vedolizumab Lin et al, Medicine,

49 Chemokinek Chemokin targeting Anti-IL-8 ex Anti-MCP-1? Anti-fracalkine? Chemokin receptorok CXCR4 CCR1 CCR2 CCR5

50 Angiogenezis gátlás Cancer cell Interferon-alpha Receptor protein Endothelial cell Matrix MMPs VEGF (or bfgf) Anti-VEGF antibody SU5416 SU6668 PTK787/ZK No endothelial cell growth

51 VEGF and VEGF-R gátlás Megközelítés Anti-VEGF antitestek 1 Anti-VEGFR antitestek 1 Tyrosine kináz gátlók 1 Szolubilis VEGF-R 1 Ribozyme 2 Oligonucleotid aptamerek 3 Hatás A szabad VEGF neutralizációja VEGF kötődését gátolja VEGFR szignalizáció gátlás Szabad VEGF neutralizációja VEGF-R mrns hasítása VEGF szintézis gátlása/megelőzése 1. Ellis, Hicklin. Nat Rev Schenone, et al. Curr Med Chem Taylor, et al. Biochem Biophys Res Commun 2008

52 VEGF targeting anti-vegf-ri ab (CIA) Choi et al, Clin Rheumatol 2009

53 Vatalanib

54 VEGF targeting iv bevacizumab porcdefektusok/oa Safranin O festés Nagai et al, ART 2010; 2014

55 Angiostatic agents Döme et al. Am J Pathol 2007; 170:1-15.

56