Biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben: Múlt, jelen, jövő

Átírás

1 Biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben: Múlt, jelen, jövő Dr. Poór Gyula Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Semmelweis Egyetem Reumatológiai és Fizioterápiás Tanszéki Csoport Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén Budapest, április

2 Biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben: Múlt, jelen, jövő Arthritisek és centrumhálózati kezelésük A biológiai terápia szerepe A működés eredményei A közeljövő új biológiai terápiás lehetőségei Megoldandó kérdések

3 Az arthritisek jelentősége ezer beteg Magyarországon RA, SpA, APs, A. urica, szisztémás autoimmun, infekt és reaktív + juvenilis arthritis Jelentős életminőség és munkaképesség romlás, rokkantság, extrém költségek Magasabb mortalitás Kezelésük komoly szaktudást és anyagi ráfordítást igényel: centralizált szakorvosi ellátás

4

5 Az arthritis centrumok feltételrendszere Személyi feltételek szakorvosi képesítések és tapasztalat, szakdolgozói team Szakmai környezet ITO helyben, széles konziliáriusi háttér Tárgyi feltételek szakambulancia (nagy gondozott beteganyag)+ fekvőbeteg osztály (24 órás működés), speciális diagnosztika (immunológia, molekuláris biológia, synoviális patológia, képalkotó eljárások) Globális alkalmasság magasabb szintű betegellátásra és a molekuláris reumatológia művelésére (oktatás, gyógyszervizsgálatok)

6 Arthritis centrumhálózat Magyarországon Országos Felnőtt és Gyermekreumatológiai Arthritis Központ (ORFI) Budapest (2) Debrecen (2) Eger Esztergom Győr Gyula Hévíz Kecskemét Kistarcsa Miskolc (2) Nyíregyháza Pécs Szeged Székesfehérvár Szolnok Szombathely Veszprém

7 Az arthritisek hatékony ellátásának alapelvei: Diagnosztika Korai és biztos diagnózis (diff.dg!) felállítása Frissített diagnosztikai kritériumok Újabb érzékeny diagnosztikai lehetőségek (anticcp, UH, MRI, etc.) UH MCP ízület RA ban MRI SI ízület SpA ban

8 Az arthritisek hatékony ellátásának alapelvei: Prognosztika A súlyos kimenetelű esetek azonosítása prognosztikai markerekkel RA Polyarticularis és nagyízületi érintettség Extraarticularis manifesztáció Magas gyulladásos ak vitás (DAS 28 5,1) Ellenanyagok (RF, accp) magas titerben Genetikai markerek (HLADRB1*04) jelenléte Korai radiológiai progresszió

9 Az arthritisek hatékony ellátásának alapelvei: Gyógyszeres terápia Hazai irányelvek nemzetközi ajánlások alapján Tüneti szerek (NSAID ek és kortikoszteroidok) önállóan csak a dg. felállításáig Időben elkezdett (terápiás ablak: 6 18 hónap), erélyes DMARD terápia betegségmódosító szerekkel (MTX nagy dózisban/leflunomid vagy kombinációk) Ennek eredménytelensége esetén célzott biológiai terápia célértékek alapján (Treat to Target, T2T) RA ban remisszió DAS 28 2,6, alacsony betegségaktivitás 3,2

10 Terápiás célok arthritisek esetén Fenntartott klinikai remisszió/ alacsony betegségaktivitás Strukturális/ radiológiai károsodás megelőzése Komorbiditások kockázatának csökkentése Funkcionális rokkantság megelőzése Munkaképesség és szociális részvétel megtartása Hosszútávú egészségfüggő életminőség biztosítása

12 Biológiai terápia a reumatológiában Élő szervezetek által termelt, biotechnológiai úton előállított fehérjemolekulák, melyek a szervezet működésébe a gyulladásos sejttermékek vagy aktivált sejtek immunológiai gátlása révén avatkoznak be

13 A reumatológiában jelenleg használt biologikumok hatásának felosztása Citokinek gátlása TNF gátlók mab infliximab/remicade adalimumab/humira golimumab/simponi pegylált mab certulizumab pegol/cimzia Interleukin gátlók szolubilis TNF receptor etanercept/enbrel IL 6R tocilizumab/roactemra IL 12/23 ustekinumab/stelara Sejtfelszinen ható molekulák T sejtek abatacept/orencia B sejtek rituximab/mabthera TNF=tumor necrosis factor, IL=interleukin, mab=monoclonal antibody RANKL= RANK ligand

14 A Magyarországon forgalomban lévő TNF α gátlók legfontosabb jellemzői Etanercept (Enbrel) Infliximab (Remicade) Adalimumab (Humira) Golimumab (Simponi) Certulizumab pegol (Cimzia) Szerkezet solubilis TNF- receptor+ IgG 1 humán rekombináns fúziós protein egér+humán kiméra anti- TNF- monoklonális antitest humán anti-tnf- monoklonális antitest humán IgG1 anti TNF α monoklonális antitest Féléletidő 4,8 nap 9,5 nap nap 12 nap 14 nap humanizált anti TNF α monoklonális antitest pegilált Fab része Adagolás 25 mg heti kétszer vagy 50 mg heti egyszer sc. injekció 3-5 mg/ttkg iv. infúzió 0., 2., 6. héten, majd 8 hetente 40 mg kéthetente egyszer sc. injekció 50 mg havonta egyszer sc. injekció 200 mg kéthetente egyszer (első három alkalommal 2x200 mg) sc. Injekció Indikáció RA, JIA, SpA, arthritis RA, SpA, arthritis RA, SpA, arthritis RA, SpA, arthritis RA psoriatica, psoriasis psoriatica, psoriasis, psoriatica, psoriasis, psoriatica, Crohn betegség, colitis JIA, Crohn ulcerosa betegség, colitis ulcerosa

15 Fontosabb reumatológiai indikációjú, elsődlegesen nem TNF α gátló biológiai terápiás szerek főbb jellemzői Szerkezet Tocilizumab (RoActemra) IL-6 receptor elleni humanizált antitest Ustekinumab (Stelara) IL-12/23 elleni humán IgG1k monoklonális antitest Abatacept (Orencia) rekombináns humán CTLA-4+IgG1 fúziós protein Rituximab (Mabthera) egér+humán kiméra anti-cd20 monoklonális antitest Féléletidő 14 nap nap nap 5-19 nap Adagolás 8 mg/ttkg iv. infúzió négyhetente, vagy 162 mg sc. injekció hetente 45 mg sc. njekció 0., 4. héten, majt 12 hetente Indikáció RA, szisztémás JIA Psoriasis, TNF- gátlóra refrakter arthritis psoriatica 8-12 mg/ttkg iv. infúzió a 0., 2., 4. héten, majd 4 hetente vagy 125 mg sc. injekció hetente RA 2db 1000 mg iv. infúzió 2 hetes intervallummal TNF- gátlóra refrakter RA

16 A betegkiválasztás és az ellenjavallatok szempontjai biológiai terápia indikációjakor Betegkiválasztás Tájékozott beleegyezés Laboratóriumi vizsgálatok: nagyrutin + immunológia (anti nukleáris és anti DNS antitest is) Tuberculosis kizárása tuberkulin teszt, IGRA fizikális és mellkasröntgenvizsgálat Hepatitisek kizárása Ellenjavallatok Akut vagy krónikus infekció Demyelinisatiós betegség SLE Tisztázatlan hematológiai vagy lymphoproliferativ betegség NYHA szerinti III IV. stádiumú szívelégtelenség Aktív/latens tuberculosis Malignus megbetegedés tíz éven belül Terhesség/szoptatás

18 A biológiai terápia hazai eredményei Az Európában regisztrált összes biologikum Magyarországon finanszírozás alatt Finanszírozás kezdettől (2006): 100%, kizárólag centrumban Folyamatban: újabb hatékony molekulák A kezelés mintegy 60 65% ban hatásos (első szernél vagy switch után)

19 A biologikumokkal kezelt hazai betegek száma a három szakterületen (2013 november) Reumatológia rheumatoid arthritis: 4347 spondylitis ankylopoetica: 1919 arthritis psoriatica: 805 juvenilis idiopathiás arthritis: 267 Összesen: 7338 Gasztroenterológia: 1550 Bőrgyógyászat: 1243

20 A biológiai terápián lévő rheumatoid arthritises betegek aránya különböző európai országokban 2013 ban EU átlag 12,5% Nyugat/Észak Európa 14,5% Magyarország 9,0% Közép/Kelet Európa 3-4%

22 Régi célpontok régi biologikumok: Bioszimilerek Struktúra, jellemzők Azonos aminosav szekvencia és poszttranszlációs modifikáció (pl. glikozilációs mintázat), hasonló 3D struktúra Funkcionális azonosság az originátor molekulával (azonos klinikai indikációban és dózisban) Szükséges klinikai gyógyszervizsgálatok a hatékonyság, biztonság és az immunogenitás kimutatására Gazdasági előnyök Hatékonyabb előállítási folyamatok Elsődleges biohasonló célpontok Infliximab, etanercept, rituximab

23 Régi célpontok új biologikumok Interleukinok Canakinumab humán anti IL 1 mab; CAPS és köszvényes roham Olokizumab humanizált anti IL 6 mab; RA B sejtek Ofatumumab/Arzerra humán anti CD20 mab; RA Anti CD19 mab; RA Belimumab/BenLysta humán anti BLys/BAFF mab; SLE, RA Atacicept anti BLys és anti APRIL recombináns fúziós protein (a TACI membrán receptoron); SLE, RA

24 Új biológiai terápiás célpontok Interleukinok Secukinumab IL 17A elleni humán monoklonális ellenanyag; RA, PsA További IL ok (IL 20, 21, 22, 23, etc.) Th17 sejtek (pl. IL 6 gátlás) T reg sejtek (pl. kisdózisú IL 2) Dendritikus sejtek Interferon, kemokinek, adhéziós molekulák, angiogenezis G CSF és GM CSF Adipocyták és adipocytokinek Immunproteaszóma Az epigenom módosítása

26 BDMARDs Megoldandó kérdések Személyre szabott kezelés kinek mit adjunk elsőként és switch esetén? (Hatás, mellékhatás predikció: biomarkerek és génexpresszió) Hogyan érjük el a korai klinikai remissziót? Kombináció? Mennyi ideig kezeljünk? Hogyan csökkentsük a dózist vagy hogyan tartsunk szünetet? A leállítás után lesz e immunológiai betegségmódosító hatás? A leállítás után milyen gyógyszerekkel tartsuk fenn a hatást? Hogyan növeljük a biológiai terápia hazai arányát? (Finanszírozás, HR) Mikor lesznek hatékony molekulák a többi poliszisztémás kórképben (SLE, SS, DM, etc)?

27 Sir Ravinder Maini (jobbra) és Sir Marc Feldmann a Kennedy Institute ban Brennan FM, Chantry D, Jackson A, Maini R, Feldmann M: Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on synovial cell interleukin 1 production in rheumatoid arthritis. Lancet. 1989, 2 (8657): Chu CQ, Field M, Feldmann M, Maini RN: Localization of tumor necrosis factor alpha in synovial tissues and at the cartilage pannus junction in patients with rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 1991, 34, Williams R0, Feldmann M, Maini RN: Anti tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen induced arthritis. Proc. Nati. Acad. Sci. 1992, 89,