A progresszió megállításának jelentősége és lehetőségei rheumatoid arthritisben: a T2T stratégia aktuális vonatkozásai

Átírás

1 A progresszió megállításának jelentősége és lehetőségei rheumatoid arthritisben: a T2T stratégia aktuális vonatkozásai Polgár Anna Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén április Az előadás az AbbVie Kft. támogatásával jött létre és az előadó saját tudományos álláspontját tükrözi. Az AbbVie nem támogatja és nem kezdeményezi az előadásban említett készítmények azok alkalmazási előírásától eltérő indikációban és módon történő alkalmazását. Ref.szám: HUHUR Lezárás:

2 Az RA progresszív betegség Severity (arbitrary units) Early RA Intermediate Late ACR Gyulladás Rokkantság Radiológiai elváltozások Duration of Disease (years) Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28: Photo: Copyright American College of Rheumatology.

3 A progresszió komponensei az ízületi károsodás fokozódása a rokkantság mértékének növekedése az életminőség hanyatlása a munkaképesség csökkenése a kísérőbetegségek súlyosbodása Smolen JS, Ann Rheum Dis 2010; 69: Smolen JS, Ann Rheum Dis 2014; 73:

4 Az ACR ajánlása: korai progressziógátlás Az ízületi károsodást megfékező és a funkcionális károsodást megelőző eredményes kezelés KORAI DIAGNÓZIST ÉS KORÁN ELINDÍTOTT BETEGSÉGMÓDOSÍTÓ KEZELÉST igényel. A kezelés célja a betegség fékentartása és a remisszió elérése. *American College of Rheumatology (ACR) = Amerikai Reumatológiai Kollégium Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines A betegség kezdete Korai Kialakult Végső stádium Kritikus ablak Window of opportunity A betegek 50 70%-ánál figyelhető meg radiológiailag detektálható ízületi károsodás, a kiindulástól számított 2 éven belül 2 1.Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis 2002 Update. Arthritis Rheum 2002;46:341; 2. van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol 1995:34(suppl 2):74 78;

5 ACR/EULAR klasszifikációs kritériumok RA lehetséges, ha az összes pontszám > 6 Ízületi érintettség (kiv: DIP, I. CMC, I. MCP) (0 5) 1 nagyízület nagyízület kisízület (nagyízületek kizárva) kisízület (nagyízületek kizárva) 3 > 10 ízület (legalább 1 nagyízület) 5 Szerológia (0 3) Negatív RF és negatív anti-ccp 0 Alacsony títerű pozitív RF vagy anti-ccp 2 Magas títerű pozitív RF vagy anti-ccp 3 Tünetek fennállása (0 1) < 6 hét 0 > 6 hét 1 Akut fázis fehérjék (0-1) Normál CRP és We 0 Emelkedett CRP és We 1 Arthritis & Rheumatism 2010; 62:

6 A rheumatoid arthritis célirányos kezelésére kidolgozott első, 2010-es ajánlás algoritmusa Elsődleges cél Aktív RA A betegség aktivitásától függően módosítsa a terápiát Remisszió Módosítsa a terápiát, ha az állapot megszűnik Fenntartott remisszió 1-3 havonta összetett méréssel értékelje a betegség aktivitását Alacsony betegségaktivitás 3-6 havonta mérje fel a betegség aktivitását Fenntartott alacsony betegségaktivitás Alternatív cél A betegség aktivitásától függően módosítsa a terápiát Módosítsa a terápiát, ha az állapot megszűnik Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:

7 A 2013-as EULAR ajánlások a T2T legfőbb alapelveit integrálják Fázis I MTX nem ellenjavallott RA klinikai diagnózisa a MTX ellenjavallott A gyulladás megszüntetése MTX, vagy csdmard-ok kombinációja b + _ Rövid távú glükokortikoid-kezelés, kiegészítésként + _ SSA, vagy LEF monoterápiaként, vagy kombinációban c Célok kitűzése, terápiás eredmények áttekintése és megfelelő módosítása Fázis I kudarc: Cél elérése fázis II Nem 6 hónapon belül d Igen Folytatni A terápia megváltoztatása, ha nem sikerült elérni a kitűzött célt Fázis II Kedvezőtlen prognosztikai tényezők jelen vannak pl. RF/ACPA különösen, ha magas a szintjük; jelentős betegségaktivitás, korai ízületi károsodás Kudarc: hatásosság hiánya és/vagy toxicitás az I. fázisban Kedvezőtlen prognosztikai tényezők nincsenek jelen ABA = abatacept; ACPA = anti-citrullinált fehérje antitest; csdmard = hagyományos, szintetikus betegségmódosító antireumatikum; LEF = leflunomid; MTX = metotrexát; SSA = szulfaszalazin; TCZ = tocilizumab TNFi = TNF-gátló Biológiai gyógyszer TNFi, ABA, vagy TCZ hozzáadása Nem Cél elérése 6 hónapon belül a Váltás másik csdmard stratégiára: LEF, SSA, MTX monoterápiaként, vagy kombinációban b (lehetőleg glükokortikoiddal, mint fent) Fázis II kudarc: Cél elérése fázis III Nem Igen Folytatni 6 hónapon belül a Smolen JS, és mtsai. Ann Rheum Dis 2014; 73:

8 A 2014-es, frissített T2T ajánlások A 2010-es ajánlások felülvizsgálata Szakirodalmi evidenciák áttekintése, ez alapján módosított ajánlások megfogalmazása a korábbi szakértői vélemények sokkal erősebb bizonyítékokon alapulnak, mint 2010-ben Reumatológusokból, nővérekből és betegekből álló testület (>40 fő) értékelte 4 ÁTFOGÓ ALAPELV + 10 AJÁNLÁS 2. alapelv: a munkaképesség fenntartása, mint cél Smolen JS et al Ann Rheum Dis Jan;75(1):3-15.

9 A T2T átfogó elvei 1. A döntések megosztása a betegekkel 2. Kezelési célok kitűzése az elérendő terápiás válaszra vonatkozóan: a maximálisan elérhető betegség-asszociált életminőség, a funkciók, szociális és munkahelyi részvétel biztosítása 3. A gyulladás szoros kontrollja 4. T2T a betegségaktivitás szoros kontrolljával ill. a terápia módosítása, ha nem sikerült elérni a kitűzött célt (alternatív cél: alacsony betegségaktivitás /low disease activity, LDA) Smolen JS et al Ann Rheum Dis 2010; 69: 631 7; Smolen JS et al Ann Rheum Dis 2014; 73: ;

10 A 2010-es és 2014-es ajánlások összehasonlítása Smolen JS, és mtsai. Ann Rheum Dis Jan;75(1):3-15.

11 Komorbiditás Munkaképesség

12 CCI = Charlson komorbiditási index Kísérőbetegséggel összefüggő, súlyozott 1 éves mortalitási index Az egyes kísérő betegségek összesített pontszáma adja ki az összpontszámot 1 : myocardialis infarctus, congestiv szívelégtelenség, perifériás érbetegség, dementia, cerebrovascularis betegség, chr tüdőbetegség, szisztémás autoimmun kórkép, ulcusbetegség, chr májbetegség, diabetes. 2 : hemiplegia, középsúlyos vagy súlyos vesebetegség, diabetes szervkárosodással, tumor, leukemia, lymphoma. 3 : középsúlyos vagy súlyos májbetegség 6 : malignus tumor metastasissal, AIDS. J ChronicDis. 1987;40(5):

13 A kísérőbetegségek a beteségaktivitástól függetlenül súlyosbítják a rokkantságot HAQ HAQ pontszám MDA/HDA: CDAI >10 (n=126) LDA: 2,8 <CDAI 10 (n=180) Remisszió: CDAI 2,8 (n=74) Group1 csoport 1 2. Group2 csoport 2 3. Group3 csoport 3 4. Group4 csoport 4 CCI életkorra CCI-age illesztve A kísérőbetegségek a terápia intenzifikálásának az ellenjavallatát képezhetik! CCI = Charlson komorbiditási index; CDAI = klinikai betegségaktivitás index Radner H, és mtsai. Ann Rheum Dis 2010; 69:

14 Remisszió és munkatermelékenység 350, a rutin klinikai gyakorlatban kezelt, rheumatoid arthritiszes beteg adatainak elemzése. Munkavégzés során felmért WPAI (%) A betegeket a következők szerint csoportosították: Remisszió LDA HDA/MDA Csökkent aktivitásúak (%) HDA = nagyfokú betegségaktivitás; MDA = mérsékelt betegségaktivitás; WPAI = munkatermelékenység és aktivitás károsodása Radner H, és mtsai. Arthritis Res Ther 2014; 16: R56

15 A T2T stratégia alkalmazása hosszú ideje fennálló RA-ban: valós körülmények között kezelt betegkohorsz Funkció T2T Rutin klinikai gyakorlat DAS28 <2,6 HAQ pontszám középértéke 2,0 1,5 1,0 0,5 0 ** * * DAS28 <2,6 pontszámú betegek (%) * ** * * *p<0,05; **p<0,01 T2T = GDT, célirányos terápia; Gullick NJ, és mtsai. Rheumatology 2012; 51:

16 Tudunk-e még ezen fejleszteni?

17 Az OPTIMA study szerint DAS28 remisszió esetén zajlik radiológiai progresszió, az ACR EULAR remisszió esetén nem. Az mtss átlagos változása a kiindulástól a 26. hétig stabil DAS28 célértékeket (LDA-t vagy remissziót), illetve SDAI remissziót elérőknél Az mtss átlagos változása a kiindulástól 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,2 0,19 * 0,47 DAS28 válasz önmagában SDAI 3,3 * 0,36 * 0,67 ACR EULAR remisszió -0,07-0,08-0,07-0,08 ADA + MTX PBO + MTX ADA + MTX PBO + MTX DAS28 (CRP) <2,6 vagy SDAI 3,3 DAS28 (CRP) <3,2 vagy SDAI 11 ADA = adalimumab; CRP = C-reaktív protein; DAS28 = betegségaktivitás 28 ízületben; LDA = csekély betegségaktivitás; mtss = módosított Sharp-összpontszám; PBO = placebo; SDAI = egyszerűsített betegségaktivitás index n: remisszió I *p<0,05 DAS28 válasz vs. SDAI 3,3 LDA Kavanaugh A, és mtsai. Clinical, functional and radiographic consequences of achieving stable low disease activity and remission with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone in early rheumatoid arthritis: 26-week results from the randomised, controlled OPTIMA study. Ann Rheum Dis 2013; 72:

18 Klinikai remisszió, UH képalkotás, és tények a power Doppler (PD) eljárásról A képalkotó eljárások (UH, MRI) közvetlenül láthatóvá teszik a synovitist. A PD-UH különösen érzékenyen ábrázolja az aktív gyulladást. 1 A DMARD-okkal elért remisszió során tovább súlyosbodik az ízületek szerke-zeti károsodása. 2,3 A PD-UH vizsgálattal kimutatott elváltozások a későbbi károsodást jelzik előre. 4 6 PD-UH vizsgálattal a klinikai remisszió ideje alatt is kimutatható aktív gyulla-dás. 4,5,7,8 Az új remissziós kritériumok kidolgozása jelentős előrelépés, azonban nem oldja meg a klinikai remisszió alatt is progrediáló szerkezeti károsodás prob-lémáját. 1. Koski JM, és mtsai. Ann Rheum Dis 2006; 65: Brown AK, és mtsai. Arthritis Rheum 2008; 58: Molennar ET, és mtsai. Arthritis Rheum 2004; 50: Scire CA, és mtsai. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: Peluso G, és mtsai. Ann Rheum Dis 2011; 70: Saleem B, és mtsai. Ann Rheum Dis 2011; 70: Brown AK, és mtsai. Arthritis Rheum 2006; 54: Balsa A, és mtsai. Rheumatology (Oxford) 2010; 49:

19 A bdmard elhagyása utáni relapszus valószínűségének meghatározása bdmard kezelést kapó, remisszióban lévő RA-s betegekben ultrahanggal kimutatható synovitis zajlik Ez előre jelezheti a biológiai th elhagyását követő relapszust 1.. Iwamoto T, és mtsai. Arthritis Care Res 2014; 66:

20 Az átfogó betegségkontroll és hatásai, az alkalmazott terápia kényelme

21 Átfogó betegségkontroll (CDC = Comprehensive Disease Control) összefüggései a betegek által jelentett kimenetekkel (PRO=Patient reported outcome) DE019: tartósan fennálló RA, MTX refrakter PREMIER: korai RA, MTX-naív OPTIMA: nagyon korai RA, MTX -naív Emery et al, Ann Rheum Dis Dec;74(12):

22 Átfogó betegségkontroll és PRO-k 26. hét * p< Emery P. Et al. Ann Rheum Dis Dec;74(12):

23 Átfogó betegségkontroll és PRO-k 52. hét * p< Emery P. Et al. Ann Rheum Dis Dec;74(12):

24

25 Az adalimumab (HUMIRA) citrátmentes formulája A fejlesztés célja a kedvezőbb terápiás tapasztalat biztosítása! Humira alkalmazási előírás ápr. 4.

26 Adalimumab: a jelenlegi versus a citrátmentes formula összetétele Jelenlegi formula HUMIRA 40mg/0,8 ml adalimumab mannitol poliszorbát 80 víz (oldószer) citromsav-monohidrát nátrium-citrát dinátrium-foszfát-dihidrát nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát nátrium-klorid nátrium-hidroxid (a ph beállításához) Az új formula HUMIRA 40mg/0,4 ml adalimumab mannitol poliszorbát 80 víz (oldószer ) Jelenlegi formula Új formula Hatóanyag változatlan Nem tartalmaz citrátot 50%-kal kisebb térfogat 84%-kal kisebb fájdalom az injekció beadásakor 80 mg-os telítő dózis kiszerelés készíthető Humira alkalmazási előírás ápr. 4.

27 Adalimumab citrátmentes formula: fájdalom az injekció beadásának helyén közvetlenül a befecskendezés után M és M összevont elemzése Fájdalom az injekció beadásának helyén (közvetlenül a befecskendezés után) Átl. VAS érték (0-10 cm) * Ez megfelel 84%-os medián fájdalom csökkentésnek Kezelés N Átlag ± SD Különbség (CI) *P-érték Jelenlegi készítmény 122 3,7 ± 2,46 2,48 ( 2,97, 2,00) <0,001 Új készítmény 122 1,2 ± 1,82 Humira alkalmazási előírás ápr. 4.

28 Összefoglalás T2T stratégia alkalmazása elősegítette a korszerű reumatológiai gyakorlat fejlődését: a betegek részvétele a célok kitűzésében és elérésében terápiamódosítás, ha nem sikerült elérni a szigorú kritériumok alapján kitűzött célokat a T2T alkalmazása minden kimeneti mutatóra kedvezően hat a betegfüggő tényezőket (pl. kísérő betegségek, munkaképesség) is figyelembe kell venni. korai stádiumú és előrehaladott betegségben egyaránt eredményes A remisszió (alternatív célként az alacsony betegségaktivitás) előnyei kisebb fokú ízületi károsodás jobb fizikai funkció nagyobb munkatermelékenység kevesebb kísérőbetegség A teljes körű betegségkontroll (CDC = klinikai és radiológiai) adalimumabbal kedvezőbb, a betegek által jelentett kimenetelekkel (PRO) jár együtt Az RA kezelésére alkalmazott gyógyszerek fejlesztésénél a betegek kényelmi szempontjait is érdemes figyelembe venni

29