Hallgatói előadás 2010/2011 II. félév, III. évf. - wwww.3bel.dote.hu (Tárgy: immunológia/reumatológia)

HTML
DOWNLOAD

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Hallgatói előadás 2010/2011 II. félév, III. évf. - wwww.3bel.dote.hu (Tárgy: immunológia/reumatológia)"

Rebeka Fekete
9 évvel ezelőtt
Látták:

1 Immunmoduláció az autoimmun betegségek kezelésében Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Belgyógyászati Intézet, III. sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai Immunológia Tanszék Hallgatói előadás 2010/2011 II. félév, III. évf. - wwww.3bel.dote.hu (Tárgy: immunológia/reumatológia)

2 Az autoimmun betegségek jellemzői Poligénes Multifaktorialis A fiziológiás immuntolerancia zavara Idült lefolyás Eltérő prognózis Egyénre szabott terápia

3 A kezelés célja Az érintett szerv gyulladásának gátlása Az irreversibilis szervi károsodások megakadályozása A gyulladáshoz vezető kóros immunválasz szuppressziója

4 Immunmoduláció az autoimmun betegségek kezelésében Az autoimmun betegségek patofiziológiájának jobb ismerete Immunterápiás célpontok a, A limfocita migráció és adhézió mediátorai b, A szöveti károsodásban résztvevő citokinek semlegesítése c, A saját antigén(nek) prezentálásában Autoreaktív T-sejtek aktivációjában Szervspecifikus Egy adott AG-AT Tolerizálás - Szisztémás Sok AG-AT Sok támadáspont Résztvevő komplex molekulák gátlása

5 Immunmodulációs lehetőségek az autoimmun betegségek kezelésében Konvencionális gyulladásgátlók Nem antigén specifikus immunszuppresszív szerek Szelektívebb hatású immunszuppresszív készítmények Nagydózisú intravénás gammaglobulin terápia Plazmaferezis, fotoferezis Biológiai terápia Tolerogén terápia Autoantigén-specifikus terápia Újabb immunmodulációs lehetőségek Haemopoietikus őssejt transplantatio

6 Konvencionális gyulladásgátlók Non-steroid gyulladásgátlók (NSAIDs) Vane hypothesis Arachidon sav Cyclooxygenase x NSAIDs Gyulladás csökkentő Fájdalom csillapító Gastrointestinalis toxicitás Vese toxicitás Thrombocita funkció Prostaglandinok Gyulladás és fájdalom Gyomor nyálkahártya védelem Vese védelem COX 2 COX 1 COX 1 and 2

7 Glucocorticoidok Genomiális mechanizmus Nem-Genomiális mechanizmus Gyulladás csökkentő, immunmoduláns, egyéb nem várt hatások

8 Glucocorticoidok

9 Glucocorticoidok Glucocorticoid hatások az immunsejteken a. Gátolja a leukocyták mozgását és belépését a gyulladásos területre b. Megváltoztatja a leukocyták, fibroblastok és endothel sejtek funkcióját c. Gátolja a gyulladásos folyamatban résztvevő humorális faktorok termelődését és hatását

10 Ekvivalencia dózisok Cortisol 1 (per definition) Predniso(lo)n 5,0 Methylprednisolon 4,0 Dexamethasone 25 Betamethasone 25

11 A használatos glucocorticoid dózisok definíciója Kis dózis Közepes dózis Nagy dózis Nagyon nagy dózis Pulzus terápia 7,5 mg prednisone equivalens naponta >7,5 mg, de 30 mg prednisone equivalens naponta >30 mg, de 100 mg prednisone equivalens naponta >100 mg prednisone equivalens naponta 250 mg prednisone equivalen naponta 1 vagy néhány napig

12 Nem-antigén specifikus immunszuppresszív készítmények Methotrexate Valószínűsíthető mechanizmus Folate gátlás Logikai alap Gátolja a purin és pirimidin szintézist, ami az immunsejtek aktív osztódásához és proliferációjához szükséges Spermin és spermidin termelés gátlása A sejt redox állapotának befolyásolása Gátolja a polyamin formációt A makrofág és limfocita funkciók reverzibilis gátlása Adenosin felszabadulás Az adenosin és az AMP katabolizmusának gátlása miatt hatásos endogén gyulladásos mediátorok felszabadítása Alkalmazás: po., sc, im Dózis: mg/hét, heti egy napon

13 Nem-antigén specifikus immun-szuppresszív készítmények SULFASALAZINE 5-ASA + SULFAPYRIDINE Hatás: T-B-sejt proliferáció gátlás gátolja a proinflammatórikus citokinek termelését Alkalmazás: po., 500 MG 2000 mg/nap

14 Nem-antigén specifikus immunszuppresszív készítmények AZATHIOPRINE Az azathioprine metabolizmusában fontos szerepet játszó enzimek Enzim Glutathione transferase Thiopurine methyltransferase Xanthine oxidase Hatás Az azathioprin hasítása 6-mercaptopurinra és imidazolra A 6-mercaptopurine metabolizálása A 6-mercaptopurine átalakítása 6-thiouric savra Hatás: Purin-analóg, aktív metabolitja gátolja a purin-szintézist Gátolja a T B NK sejtek funkcióját Gátolja az antitestek termelését és az IL-6 szintézist Alkalmazás: po., 3x50 2x100 mg/nap

15 Nem-antigén specifikus immunszuppresszív készítmények CYCLOPHOSPHAMIDE Alkiláló ágens aktív hatóanyaga a phosphorymide mustart + acrolein Hatás: alkilálja a guanint a DNS-en és RNS-n, meggátolja a transcriptiot és translatiot - hat a nyugvó és osztódó sejtekre is -gátolja a B-sejt funkciót, az autoantitestek termelését, de hat a T-sejtekre is Alkalmazás: po mg/nap iv. bolus - 2 mg/tskg

16 Nem-antigén specifikus immun-szuppresszív készítmények LEFLUNOMIDE -ISOXAZOLE származék -De novo pirimidin szintézis gátlás -A proliferáló immunsejtek (pl. aktivált T-limfociták) növekedési képessége gátlódik -Az ineffektív proliferáció miatt limitált clonalis T-sejt expanzio jön létre -A B-sejtek proliferációjára is hat Alkalmazás: po mg/nap

17 CYCLOSPORIN-A Erős, szelektív, CD4+T helper sejt ellenes immunszuppresszív hatás 11 aminósavból áll, macrolid, neutralis, lipofil Tolipocladium infatum gomba Immunofillin A CYA a T limfociták aktivációjakor a szignál átviteli mechanizmusokat gátolja, a Ca kötő fehérjék, elsősorban a Calcineurin hatását blockolja. Gátlódik az IL-2 termelődése, az IL-2R expressziója

18 TACROLIMUS (FK506) macrolid, 23 aminósavból áll, Streptomyces tsukubaensis hasonló hatás a CYA-hoz, IL-3, IL-4, IFN gamma gátlás

19 RAPAMYCIN 31 aminósavból áll Nem gátolja a citokinek képződését, de megakadályozza a citokinek mediálta szignál transzdukciót. Eltérő hatásmechanizmus miatt kombinációs lehetőség a CYA-val

20 Újabb immunszuppresszív készítmények MYCOPHENOLATE MOFETIL (RS-61443) antimetabolit, purin szintézis gátlása Inosine monophosphate enzim szintézisének gátlása A T és B sejtek szaporodásának felfüggesztése

21 Nagydózisú gammaglobulin terápia 0,4 g/kg/nap Humorális autoantitestes mechanizmussal kialakuló betegségekben RES clearance gátlása Anti-idiotípus antitestek fiziológiás hatása Szolubilis citokin receptor tartalom

22 FOTOFEREZIS

23 Biológiai terápia Citokinekkel valamint azokat gátló anyagokkal történő kezelés. a) Vakcinakezelés b) Tolerancia kiváltása /autoantigénekkel és autoreaktív T-sejtekkel történő tolerizálás c) Citokin (elsősorban reguláló citokin) terápia d) Citokinek és különféle sejtmembrán molekulák (receptorok) elleni-, többnyire monoklonális antitestek, vagy egyéb gátló molekulák adása. e) Nagydózisú intravénás immunglobulin (IVIG) terápia f) Génterápia

24 Biológiai-terápiás lehetőségek rheumatoid arthritisben Sejtfelszíni markerek mint célpontok Citokin-ellenes kezelés Regulatív citokinek Gyulladásgátlás Plazmaferesis immunoadsorpcio I.v. IG Autológ csontvelő átültetés Tolerancia indukció Anti-CD4, anti-cd3, anti-cd20 (rituximab), anti-icam, CTLA-4-Ig (fúziós protein), anti- CD28 TNF-antagonisták (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, IL-1 receptor antagonista), IL-6 antagonista IL-10, IL-4 Kortikoszteroidok; komplement, protease gátlás Nagy dózisú gammaglobulin Intenzív immunszuppresszió + autológ őssejt Szolubilis antigén adás / collagen T-sejt vakcináció T-sejt aktiváció gátlás (CTLA-4-Ig)

25 RA kezelés a mai biológiai terápia palettáján Biológiai készítmény Etanercept (Enbrel ) Adalimumab (Humira ) Infliximab (Remicade ) Certolizumab (Cimzia ) Golimumab (Simponi ) Rituximab (MabThera ) Abatacept (Orencia ) Tocilizumab (RoActemra ) Anakinra (Kineret ) Az alkalmazás módja és dózis Indikáció 25 mg sc. 2 x hetente, 50 mg sc. hetente Monoterápia, kombinált terápia 40 mg sc. minden 2 hétben Monoterápia, kombinált terápia 3 mg/kg iv. minden 2-4 hétig, utána kitolják az időt 8 hétig, max. dózis 5-7 mg/kg minden 4 héten Kizárólag MTX-el kombinálva 200 mg sc. minden 2 héten Monoterápia, kombinált terápia 50 mg sc. havonta Kizárólag MTX-el kombinálva 2 hetes kúra: 2x500/1,000 mg iv. további kúra minden 4-8 havonta lehetséges 8-10 mg/kg iv. (500mg (<60kg), 750mg ( kg), 1 g(>100kg)) a 0, 2, 4 héten, utána havonta 8mg/kg iv. havonta 100mg/nap sc. Iv: intravénásan, MTX: methotrexate, sc: subcutan MTX-el vagy anélkül MTX-el vagy anélkül Monoterápia, kombinált terápia MTX-el vagy anélkül

26 Ag.spec.B-sejt aktivitás gátlás ADCC Co-stimuláció T-sejt aktiváció gátlás Tolerogen Anticitokin Nature Rev Rheumatol, 6, , 2010

27 B-sejt aktiváció szabályozása SLE-ben Lupus, 18, , 2009

28 B sejt target terápia SLE-ben Anti-CD20 Anti-CD20 (h) Anti-CD22 BLys TACI IgG Rituximab Ocrelizumab Epratuzumab Belimumab Atacicept TACI: transmembran aktivátor calcium moduláló cyclophyllin ligand interactor

29 Őssejtterápia

Hasonló dokumentumok

Dr. Griger Zoltán. DE OEC Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológia Tanszék

Dr. Griger Zoltán. DE OEC Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológia Tanszék Dr. Griger Zoltán DE OEC Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológia Tanszék Heterogén Poligénes Multifaktorialis A fiziológiás immuntolerancia zavara Idült lefolyás Eltérő prognózis Egyénre szabott terápia