Lupus napjainkban. Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Belgyógyászati Intézet III. sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai Immunológia Tanszék, Debrecen

Átírás

1 Lupus napjainkban. Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Belgyógyászati Intézet III. sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai Immunológia Tanszék, Debrecen Magyar Lupus Egyesület Találkozója Budapest,

2 A poliszisztémás autoimmun betegségek általános sajátosságai Target autoantigének általános sejtalkotórészek Az autoimmun reakciók patológiai szerepét legtöbbször bizonyítani lehet, a szöveti elváltozások szintén igazolhatók. Multifaktorialis okok Genetikai fogékonyság, Életkorral kapcsolatos hormonális változásoknak, Exogen tényezők (vírusok, baktériumok, gyógyszerek, UV sugárzás, toxicus anyagok, szerves oldószerek stb.) Nagy klinikai változatosság- alcsoportok Szindrómatológiai egység

3 Genetikai prediszpozíció Kóros regulatív mechanizmusok Fokozott T-sejt help Kostimuláció/citokinek Az SLE patogenezise Epigenetikai tényezők Autotolerancia megszűnése Autoreaktív B sejtek expanziója Iniciatív és trigger faktorok: UV sugárzás gyógyszerek/vegyszerek hormonális tényezők fertőzések IFN-I Kóros antigén Anti-nukleáris és más PDC-k aktiválása prezentáció autoantitestek megjelenése citokin termelés Immunkomplex depozíció ADCC Egyéb Fokozott autoag kínálat Kóros apoptózis Clearance- zavar Célszerv károsodás

4 Az autoimmun betegségek genetikai vonatkozásai Az autoimmun betegségek jellemzői Definíció Genetikai háttérre utaló adatok a) Családi halmozódás b) Ikervizsgálatok (környezeti tényezők szerepe!) c) Eltérő gyakoriság az egyes népcsoportokban d) Fenotípusos eltérés az adott betegségen belül (klinikai szindrómák) e) A betegség lefolyása során a klinikai kép és a súlyosság változhat (gén-gének működési zavarai és funkcionális következményei) f) Társulási hajlandóság (közös genetikai háttér + betegségre jellemző) g) Eltérő terápiás válasz

5 a b A monogénes és poligénes autoimmun betegségek kialakulásának modellje Nature, 435/2 June, 2005

6 Genomiális vizsgálatok megállapításai SLE 40 kromoszóma régió gyanús 8 kromoszóma régió a betegséghajlam kialakítása a) Allélpolimorfizmusok önmagukban nem okoznak súlyos funkcionális immunológiai rendellenességet b) Különböző gének kombinációja hasonló hajlamot teremthet (különböző populációk genomiális vizsgálata

7 Közös betegség-érzékeny gének autoimmun kórképekben HLADRB1 SLE, RA, MS, T1DM CTLA4 PDCD1 PTPN22 SLE, T1DM SLE, RA, T1DM SLE, RA, T1DM CTLA4 Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 PDCD1 Programmed cell death PTPN22 Protein tyrosine phophatase Autoimmun betegségek társulása Hasonló vagy azonos genomiális szignálutak Közös terápiás lehetőségek

8 A Nem Differenciált Collagenosis (NDC) Az autoimmun betegségek kialakulásához általában hosszabb időre, hónapokra, sokszor évekre van szükség. A betegség kialakulásakor az adott autoantigénekkel szembeni tolerancia fokozatosan elvész. Tolerancia elvesztésének folyamata - immunológiai abnormalitások - klinikai tünetek Az autoimmun betegségek kialakulásának folyamatát tehát szakaszokra lehet osztani

9 FÁZISOK JELLEGZETESSÉGEK Genetikai hajlam + Hormonális és környezeti tényezők Előfázis Immunológiai eltérések klinikai tünetek nélkül Nem differenciált Immunológiai eltérések autoimmun betegség + Klinikai tünetek Differenciált autoimmun betegség Immunológiai eltérések jellegzetes klinikai tünetekkel

10 Az immunszerológiai vizsgálatok jelentősége a) Diagnosztikai kritérium (a-ss-a, a-ss-b, a-dna, A-PL) b) A betegségre jellemző, de nem diagnosztikai kritérium (Rheumatoid faktor, a-ccp, ANCA)

11 Mikor indokolt immunszerológiai, autoantitest vizsgálatokat végeztetni? a) Felmerül az autoimmun betegség gyanúja b) Familiáris vizsgálatok c) Populációt érintő szűrővizsgálatok d) Véletlen autoantitest pozitivitások

12 A szerológiai vizsgálatok eredményei a) Az autoantitest pozitivitás a diagnózist alátámasztja b) Az autoantitest negatív, de a klinikai tünetek alapján a betegség gyanúja megmarad c) A családvizsgálat autoantitest pozitivitást derít ki d) A véletlen pozitivitás ismételve is - pozitív v. - negatív

13 Mikor indokolt az autoantitest vizsgálat a már diagnosztizált autoimmun betegségben? 1. Az ismert autoimmun betegség mellett újabb autoimmun kórkép gyanúja merül fel 2. Az ismert autoimmun betegség fenotípusában olyan változás figyelhető meg, amely újabb autoantitest jelenlétét feltételezi 3. Amennyiben a betegség aktivációját, recidíváját jelzi 4. Az ismert autoimmun betegség kezeléséhez és a terápiás hatás leméréséhez támpontot ad

14 Multiplex autoimmun szindróma Leggyakoribb társulások SLE Autoimmun pajzsmirigy betegség (AITD) AITD SS SLE Sjögrenszindróma (SS) SS APS SLE AITD SLE APS

15 Klinikai tünetek előfordulása a mucocutan, musculosceletális, neuropszichiátriai és lupus nephritises csoportokban. 1.Csoport mucocutan n= Csoport musculosceletális n= Csoport neuropszichiátriai n=28 4. csoport Lupus nephritis n=109 Polyarthritis 101 (84,9 %) 177 (100 %) 7 (25%) 97 (89%) Serositis 33 (27,7%) 90 (50,8%) 5 (17,9%) 40 (36,7 %) Vespertilio 61 (51,3 %) 59 (33 %) 3 (10,7 %) 36 (33 %) DLE 56 (51,4 %) 22 (12,4%) 3 (10,7%) 14 ( 12,8 %) SCLE 21 (17,6%) 1 (0,5%) - 2 (1,8 %) Fotoszenzitivitás 63 (53%) 32 (18 %) 6 (21%) 26 (24%) Lupus nephritis 2 (1,7 %) 8 (4,5 %) 4 (14,4 %) 109 (100 %) Carditis 2 (1,7 %) 12 (6,8 %) - 8 (7,3 %) Myositis 3 (2,75 %) 19 (10,7 %) 1(3,5%) 1(0,9%) Alveolitis 4 (3,4 %) 13 (7,3 %) 1(3,5%) 5(4,6%) Pulmonalis 5 (4,2%) 12 (6,8 %) 1(3,5%) 3(2,75%) fibrosis Vasculitis 30 (25,1%) 38 (21,5%) 7 (25 %) 27 (24,7 %) Sicca szindróma 23 (19,3%) 50 (28,2 %) 6 (21,4 %) 14 (12,8 %) APS 19 (16 %) 44 (25 %) 15 (54 %) 25 (23 %) *Tarr T. anyagából

16 ALCSOPORTOK SLE-BEN Neonatális LE Subacut cutan LE Gyógyszer-indukált LE Időskori SLE SLE szekunder APS-val

17 Gyógyszeres kezelés I. Steroid: methylprednisolon (Solu-Medrol, Medrol, Methypred) Javallat: akut eset, relapsus neonatalis lupus kezelésére dexamethason 4 mg/die Adagolás: 0,5-1 mg/tskg majd csökkenteni az adagot lassan!! Pulzus steroid: 1 g/3 napon keresztül Mellékhatások!

18 Gyógyszeres kezelés II. Antimaláriás szerek: chloroquin (Delagil) Javallat: arthralgia, arthritis, bőrtünetek, serositis Adagolás: mg/nap Szemészeti ellenőrzés szükséges!

19 Immunszuppresszív cytostatikumok Methotrexat (Trexan) mg/hetente, elsősorban ízületi panaszok, vasculitis kezelésére CAVE: csontvelő és máj toxikus Azathioprin (Imuran) 1-2 mg/tskg/nap, többszervi érintettség esetén CAVE: csontvelő és máj toxikus Cyclophosphamid (Cytoxan) mg/m2 havonta 6 hónapig majd 3 havonta 1.5 évig (NIH ajánlás) Javallat: lupus nephritis, alveolitis, vasculitis, KIR érintettség esetén CAVE: csontvelő és máj toxikus

20 Ag.spec.B-sejt aktivitás gátlás ADCC Co-stimuláció T-sejt aktiváció gátlás Tolerogen Anticitokin Nature Rev Rheumatol, 6, , 2010

21 Újabb immunmodulansok az SLE terápiájában Csoportok Antiproliferatív B-sejt ellenes a, B-sejt deplécó anti-cd20 anti-cd22 Készítmények MMF Mycophenolate sodium b, B-sejt túlélési faktorok anti-blys mab TACI Ig Tolerogen Co-stimulator blokád Anti-citokin Komplement ellenes Nem-specifikus immunterápiák LJP-394 CTLA4-IgG anti-cd40-ligand mab anti-il-10mab anti-tnf- anti-cd5b-9mab IVIG, HSCT

22 MMF-MYCOPHENOLAT SODIUM Transzplantáció Rezisztens SLE Lupus nephritis Thrombocytopenia, AIHA INOSINE MONOPHOSPHATE DEHYDROGENASE DE NOVO PURIN NUCLEOTID SZINTÉZIS T-B sejt proliferáció Csökken a glomerularis, tubularis és interstitialis sejtek proliferációja Indukciós és fenntartó kezelésre

23 B sejt target terápia SLE-ben Anti-CD20 Rituximab Anti-CD20 (h) Ocrelizumab Anti-CD22 Epratuzumab BLys Belimumab TACI IgG Atacicept TACI: transmembran aktivátor calcium moduláló cyclophyllin ligand interactor

24 B sejt tolerizálás LJP-394-Abetimus 4 ds-oligodns anti-dns Anti-DNA felszínén keresztkötés csökken az anti-dna szint Heti adagolás, fenntartó th Csökken a vese-fellángolások száma, Csökken a proteinuria Kombinációs kezelésre?

25 Costimulator molekulák modulációja I. B B APS Tly kommunikáció-tcr CD40/CD40L (CD154), CD28 / CTLA4, CD80 (B7.1)/CD86 (B7.2) CD40L (CD654), 261 aminosav, II. típ. Transmembran glycoprotein TNF-supercsalád tagja, activált CD4+Tly activált thrombocytákon thrombusképződés CD40 konstitucionalis: Bly, Ma, Dcs B sejtek terminalis differenciálódása plazmasejtté BG 9585 thromboembolia!! IDEC-131 nem volt statisztikailag értékelhető különbség

26 Costimulator molekulák modulációja II. CTLA4 IgG Abatacept CD28 / CTLA-4 nyugvó aktivált Tly. Mindkettő kötődik az APCs-CD80/CD86 R Az immunválasz down-regulációja Abatacept = CTLA-4R + IgG-CH2-CH3 domén Abatacept+CYC murin lupus nephritis Human vizsgálatok: CTLA-4 + MMF + CS

27 Anti-citokin terápiák o Anti-IL-10 MAB o Nyílt vizsgálat, 6 beteg, 20 mg 21 napig 6 hó o SLEDAI, Bőr-ízületi aktivitás Anti-TNF terápia Anti-DNS antitestek, kis részben aktív lupus Becsült gyakoriság 15/7700, 7/3800 Anti-TNF + AZA vagy MTX lupus nephritis Fokozott infekcióhajlam

28 Complement anti CD5 antitest o NZB W egér nephritis F. I. Nem- specifikus immunterápiák IVIG hatásmechanizmus * Fc receptor blokád fagocita sejteken * Citokin termelés gátlása * Patogén autoantitestek inaktivációja (anti-idiotípus) * B-sejtek általi autoantitest termelés gátlás * T-sejt proliferáció csökkenés * Solubilis citokinek citokin receptorok és antagonisták megjelenése IVIg-ben * A stabilizáló cukor gátló hatása R: 0,4 g/kg/hó M: 2 g/kg 2-5 napig SLE: fenntartó, - fokozott renalis dysfunkció nem indukciós - sucrose osmotikus nephrosis o Arthritis, láz, thr, CNS 85%-os javulása

29 SLE + ASCT 1996 óta SLE-s beteget kezeltek Fő indikációk Vese Tüdő Kp-i idegrendszer Csontvelői érintettség Terápia refrakteritás Hatásosság: -SLEDAI 33,2 2,6 3,8 -Steroid th %-ban kihagyható -3 éves remissio több 50%-ban gyógyszer nélkül! -Betegségmentes 5 éves túlélés 85 50% Mortalitás: 4-8 %

30 Lupus és terhesség Fogamzó képesség? Vállalja e a beteg a terhességet? Mikor vállalja? Terhesség alatt milyen gyógyszereket szedhet? Vetélés rizikója? APS társulása, kezelési lehetőségek Magzati kilátások

31 A gondozás gyakorlata 1. A kezelés alapvető feltétele speciálisan felszerelt belgyógyászati osztály Intenzív terápiás háttér 2. Specializált járóbeteg szakellátás Betegség aktivitáshoz Szervi érintettséghez Évszakhoz Terápiához Adaptált ellenőrzés

32 Köszönöm a figyelmet!