Prof. dr. Bodolay Edit február 24.

Átírás

1 Prof. dr. Bodolay Edit február 24.

2 Genetikai hajlam Környezet Infekció, gyógyszer, napfény, stressz, műtét Normális immunitás Patológiás immunitás Immunológiai jelek- klinikai tünet nélkül Előfázis Immunológiai eltérés + klinikai tünet NDC Autoimmun betegség Préklinikai fázis Klinikai fázis Dörner T et al. Arthritis Res Ther 200

3 Nem differenciált autoimmun betegség (NDC) Sajátossága: A betegnek definitív autoimmun betegségre jellemző klinikai és szerológiai eltérései vannak, A tünetek más betegséggel nem magyarázhatók, A meglévő tünetek nem merítik ki egy specifikus poliszisztémás autoimmun betegség kritériumát sem.

4 Mikor merül fel immunpatológiai betegség gyanúja? Arthritis/arthralgia/myalgia Reggeli izületi merevség Raynaud jelenség -szimmetrikus és a kezeken és lábakon egyaránt jelentkezik Sicca tünetek, elsősorban a szemszáradás esetén Serositisek Ha "megmagyarázhatatlan" polyneuritises, neuropathiás tünetek vannak Kp. idegrendszeri tünetek- convulsio, migrén Különféle, nehezen magyarázható, vagy "különös" bőrjelenségek esetén Dysphagia Ha ismeretlen gyulladás van valahol a szervezetben: gyorsult vérsejtsüllyedés, a hőemelkedés vagy láz, illetve a polyclonalis gammaglobulin szaporulat Ha a gyulladásos tünetek ellenére leukopenia észlelhető

5 NDC diagnózisa 1. Legalább 2 tünet, ami felveti autoimmun betegség gyanúját 2. Antinukleáris antitestek jelenléte legalább két alkalommal 3. Tartama: legalább 1 év Kizárni az átmeneti autoimmun kórfolyamatot

6 MIKOR KELL GONDOLNI AZ NDC KÓRÁLLAPOTBAN CTD-BE TÖRTÉNŐ DIFFERENCIÁLÓDÁSRA Ismert okot kizártunk (tumor, gyulladás) Ismételt tüneti jelentkezés Újabb tünetek fellépése Pozitív családi anamnézis Pozitív patogén autoantitestek Steroid kezelésre való reagálás

7 Vizsgálómódszerek az NDC kórállapotban A már meglevő- NDC szakban észlelt szervi eltérések korai kimutatása A preklinikai stádiumban autoantitest pozitív betegekben -kimutatható elváltozások

8 Vizsgálómódszerek az NDC kórállapotban Kapillármikroszkópia

9 Vizsgálómódszerek az NDC kórállapotban Radiofarmakon intraoesophagealis tranzitidő Normális nyelőcső tranzitgörbék Lassult, retrográd mozgással járó nyelőcső tranzitgörbék

10 ANA (screen test, IIF vagy immunometria ) populáció 5 % 1:160-1:320 autoimmun betegség gyanúja Pozitív Negatív SSB SSA ds- DNS Sm RNP nukleoszoma Rib-P RF <50IU c- ANCA SjS SjS, SLE SLE SLE SLE, MCTD SLE SLE CCP + PR3 RA WG

11

12 Antitestek vagy tünetek mellett milyen prognózis várható? A-nativ DNS vese A-hiszton bőrtünet SLE A-Sm vese- nyálkahártyafekély LBT= lupus band teszt

13 MCTD Puffadt kéz, kolbászujj A-U1RNP Raynaud Puffadt fájdalmas kéz Nyelőcső hypomotilitás Izotóp scintigráfia

14 Szisztémás sclerosis Anti-Scl70 Anti-centromer Raynaud jelenség Ép kapilláris Óriáskapillárisok avascularizáció Bőrtünet- hyper-hypopigmentáció

15 Sjögren szindróma A-SSA A-SSB Sicca komplex Bőrtünet Antiszintetáz szindróma Anti-Jo1 Tüdőfibrózis

16 Autoantitest jelenléte klinikai tünet nélkül Anti- foszfolipid antitest Keresni β2gpi a-prothrombin annexin V ox-ldl Magas szérumszint patogén Teendő Terápia Preventív antithrombotikus szer SLE kerülni az immobilizációt keresni vénás elégtelenséget CV betegséget kizárni malignitást Aspirin Anticoaguláns kezelés

17 NDC evoluciója Definitív autoimmun betegség alakul ki % RA SLE Sjögren sy MCTD PM/DM SSc Megmarad az észlelt stádiumban % A tünetek megszűnhetnek % UCTD állapottal való kezdet: enyhébb kórlefolyás

18 Kevert kötőszöveti betegség (Mixed Connective Tissue Disease - MCTD) Sharp GC ANA Laboratórium Tünettársulás Polyarthritis Trigeminus neuralgia- fejfájás Puffadt, duzzadt kéz és ujjak Raynaud jelenség Sclerodactylia Myositis A betegségre jellemző autoantitest: A sejtmag nukleáris RNP (nrnp) ellen termelődő U1-RNP antitest

19 MCTD elnevezés 1980-as évek közepéig Pre-lupus, szisztémás sclerosis előfázisa Overlap szindróma Nem differenciált collagenosis Hiányzott a patomechanizmus ismerete Diagnosztikus kritériumok Hosszú távú követéses vizsgálatok MCTD prevalenciája: 10/ Nő/férfi arány 9:1

20 Az MCTD bevezető fázisa hosszú 2-8 év izületi eltérés - első diagnózis RA MCTD-s betegek kormegoszlása a betegség diagnosztizálásakor Gunnarson R, PAHNOR1 Study Group, ARD, 2011

21 Alarcon-Segovia és Villareal (1987) Szerológiai anti-rnp pozitivitás ( 1:1600 hemagglutinációs titer) Klinikai kézhátduzzanat Raynaud jelenség synovitis myositis acrosclerosis szerológiai kritérium és min. 3 klinikai kritérium teljesülése, beleértve a myositist vagy synovitist Sharp (1987) Kasukawa (1987) Kahn (1991) Kritériumok Major súlyos myositis tüdőérintettség: -DLCO <70 % -PAH -tüdőbiopsziában proliferatív vasculopathia Raynaud jelenség vagy nyelőcső motilitászavar kézhátduzzanat v. sclerodactylia anti-ena 1:10000 és anti-rnp +, anti-sm - Minor pleuritis/pericarditis arthritis trigeminus neuralgia malar rash alopecia enyhe myositis kézhátduzzanat az anamnézisben leukopenia anaemia thrombocytopenia Diagnózis felállításának feltétele Biztos dg. min. 4 major kritérium és anti-rnp pozitivitás (min.titer 1:4000) I. Gyakori tünetek Raynaud jelenség kézhátduzzanat II. Anti-RNP pozitivitás III. Kevert tünetek A. SLE-szerű tünetek: polyarthritis lymphadenopathia arc erythema pericarditis/pleuritis leuko-/thrombocytopenia B. SSc-szerű tünetek: sclerodactylia tüdőfibrózis, %VC<80%, DLCO<70% nyelőcső dilatatio vagy motilitászavar C. PM-szerű tünetek: izomgyengeség emelkedett CK szint pozitív EMG 2 gyakori tünet közül min.1 jelenléte, anti-rnp pozitivitás, és min.1 kevert tünet, min. 2 csoportból Szerológiai anti-rnp pozitivitás immundiffúzióval vagy immunblottal igazolva (anti-rnp 1/2000) Klinikai Raynaud jelenség synovitis myositis kézhátduzzanat szerológiai kritérium és a Raynaud jelenség mellett min. 2 klinikai kritérium teljesülése

22 Az MCTD patogenezisében szerepet játszó folyamatok U1-70 kd immunogén: Apoptotikusan módosult forma bőrtünet, serositis Oxidativ módosulás Raynaud jelenség Veleszületett - RNS szignalizáció TLR 3, 7 és 8-n keresztül immunitás B-limfociták - tranzitórikus B sejtek BCR aktivitása nő - regulatív B-sejtek szám és funkció csökkenés T-limfociták - Proinflammatórikus citokin termelés T- és B-sejtek, makrofágok effektor funkcióinak serkentése - regulatív T-sejt szám, funkció csökkenés Greidinger, 2012

23 MCTD genetika Genetikus prediszpozíció MCTD: MHC II allél: DRB1*04:01 és az MHC I allél B*08 kapcsoltsága SLE: DRB1*03 és a B*08 SSc: DRB1*08:01, B*27, B*51 DRB1*04 shared epitop az RA-val, de az MHC I lánccal összefüggő MIC génben eltérés van Gunnarsson R, ARD, 2011 Paradowska-Gorycka A, Tissue Antigens Nov 9. Association of HLA-DRB1 alleles with susceptibility to mixed connective tissue disease in Polish patients.

24 J Rheumatol MCTD-s beteg követésekor észlelt tünetek Klinikai tünetek és autoantitestek ( ) Betegek száma n=280 (%) Polyarthritis 207 (73,9) Raynaud jelenség 161 (57,5) Nyelőcső dysmotilitás 139 (49,6) Myositis 91 (32,5) Pulmonális artériás hypertenzió (PAH) 50 (17,8) Interstitiális tüdőbetegség (ILB) 148 (52,8) Bőrtünetek (rash, teleangiectasia, hyperhypopigmentácó) 102 (36,4) Glomerulonephritis 11 (3,9) Secunder antiphospholipid szindróma 72 (25,7) Cardiovascularis betegség 98 (35,0) Anti-CL IgG/IgM 77 (34,7) Anti-β2GPI IgG/IgM 57 (20,3) Anti-CCP (erozív arthritis) 53 (18,9) Malignus tumor 16 (6,0)

25 MCTD-s betegek klinikai tünetei Duzzadt kéz, orsószerűen megvastagodott ujjak-64 % Perivascularis oedema

26 Nyelőcső + GI motilitászavar Reflux esophagitis Alsó esophagus szakasz tágulata Toxikus megacolon Cardiovascularis Pleuralis folyadék Pericarditis, Myocarditis Hemorrhagiás pericarditis Pericardialis tamponás ritka Szervi eltérések Vese Glomerulonephritis (10-20 %)

27 Bőrtünet Leukocytoklasztikus vasculitis hyper-hypopigmentáció Livedo reticularis teleagiectasia

28 TÜDŐ Interstitiális pneumonitis (50-70%) dyspnoe, láz, köhögés mellkas rtg légzésfunkciós teszt HRCT Tc scan - alveolocapilláris blokk tüdőbiopszia

29 Interstitialis légzőszervi betegség MCTD-ben Nincs ILB 34% (77 beteg) ILB 57% 129 beteg) ILB-PAH 9% (19 beteg) 148 beteg metylprednisolon 108 beteg cyclophosphamid 2 mg/tskg/nap 4 hetente 800 mg infúzió (4800 mg) 6 alkalommal - AZA Scand J Immunol

30 Pulmonalis artériás hypertensio - obliteratív endothel sejt proliferáció MCTD Tünetei % halálozás Láz Tachycardia Nyugalmi dyspnoe Nagyfokú fáradékonyság Gyanú esetén Echocardiográfia Jobb szívfél katéterezés Endothel sejt proliferáció

31 MCTD-s betegek cluster analízise (79) (45) (77) IC: myositis, interstitialis tüdőbetegség A-CCP: eroziv arthritis Vascularis: Raynaud, PAH, Thrombosis 23 klinikai és 35 laborparaméter Lupus, 2012

32

33 TNF-alpha és MTX kezelés előtt után Szövettan: Reumás csomóra emlékeztető noduláris tenosynovitis

34 MCTD-vel társult APS 62 éves nőbeteg Anti-U1 RNP Anti-KL pozitiv, 10 éves tünetmentesség ILD után Secunder APS Isr Med Assoc J. 2014

35 Túlélés valószínűsége 280 MCTD-s betegben 5. év: 98% 10. év: 96% 15. év: 88% Miyawaki (1987) 5 éves túlélés: 90,5 % 10 éves túlélés: 82,1 % Burdt (1999) 11 éves túlélés: 77 %

36 Atherosclerosis rizikófaktorok: az intima-média vastagság (IMT) cardiovascularis pozitív és negatív MCTD-s betegben IMTa p Paraoxonase aktivitás csökkenés hscrp Fibrinogén Anti-U1RNP Anti-endothel antitest ET IL a= Spearman rank correlation Arthritis Res Ther Autoimmun Rev. 2011

37 MCTD prognózisa Mortalitás Halálok % 5-15 éves követés alatt Pulmonalis hypertensio Cardiovascularis halálozás Infekció TTP/HUS Komplikáció cardio-pulmonalis status, osteoporosis, hypertonia, vesefunkciók kontrollja, infekció, malignitás

38 Izület Myositis Raynaud Tüdő Terápia MCTD-ben hydroxychloroquine, methotrexat, KS súlyos - erozív arthritis - Leflunomid, MTX, TNF-alfa gátlók KS Cyclophosphamid, cyclosporin, IVIG prostaglandin analógok, endothelin R antagonista Losartan, pentoxiphyllin Rituximab, iloprost, prostacyclin analóg kombináció PAH kezelése Cyclophosphamid: 600 mg/m 2 / hó 3-6 hónap Pulzus steroid: 500 mg/nap 3 napon át Tartósan KS: 0,5-1 mg/kg/nap 6-12 hó - Prosztaciklinek - Endothelin-1R antagonista szerek - Antikoaguláns szerek - Inhalált NO - Vazodilatátorok - Foszfodieszteráz gátlók -Ca csatorna blokkoló, ACE gátló

39 Cardialis érintettség Pericarditis - KS Myocarditis: CYC, Azathioprin, Vese GN CYC, KS, ACE inhibitor Idegrendszer Trigeminus neuropathia és perifériás neuropathia: Carbamazepin, pregabalin OP védelem: D vitamin, Ca pótlás Terápia MCTD-ben Cardiovascularis védelem: statin, aszpirin

40 Összegzés Az U1-RNP antitest jelenléte mellett Antifoszfolipid antitestek - thrombosis hajlam Anti-CCP pozitivitás - erosiv arthritis Cardiovascularis történések morbiditása és mortalitása nőtt Patogén antitestek jelenléte Gyulladásos mediátorok - citokinek endothel sejt aktiváció Perszonalizált terápia vascularis prevenció szükségessége