Klinikai immunológia, III.

Átírás

1 Klinikai immunológia, III. (Raynaud, SSc, PM/DM, MCTD, NDAS) Dr. Műzes Györgyi Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belklinika

2 RAYNAUD JELENSÉG (RP)

3 RP/Definíció: fokozott vasospasmus-készség *hideg /*emocionális stress hatására epizodikus ujjak bi / trifázisos színváltozása: pallor cyanosis és/vagy erythema primer / idiopathiás -sec. forma Epidemiológia (pr. RP) gyakoriság: nő: %, ffi: % incidencia ráta: nő: 2.2 %, ffi: 1.5 % földrajzi/rassz megoszlás: nem jellemző átlag-életkor: 2-3. életévtized

4 RP fázisai

5 egyértelmű RP: hideg hatására mutatkozó ismétlődő bi/trifázisos epizódok lehetséges RP: hideg hatására mutatkozó ismétlődő unifázisos epizód, melyet paraesthesia kísér RP:érintett részek: ujjak (kéz > láb) (ritkán: orr, fülek, ajak) RP: kísérő tünetek: érzészavar, fájdalom ritkán: digitális ischaemia, ulceratio

6 Primer RP: osztályozási kritériumok vasospasticus attack: hideg és/vagy emotionalis stress provokálja symm. bilateralis érintettség szöveti necrosis vagy gangraena hiánya nincs olyan egyéb eltérés, mely sec. RP-ra utalna gyulladás labor. jelei: norm. ANA: neg körömágy capillarmikroszkópia: nem kórjelző

7

8 RP: diagnosztika jórészt a klinikumon alapul! körömágy capillármikroszkópia (themographia) (arteriographia)

9 Autoimmun kórképek Secunder RP okai 1. PSS,MCTD, PM/DM, SLE, RA, SS Vascularis károsodás fagyás, vibrációs trauma Gyógyszerek, toxikus anyagok béta-blockolók, bleomycin, ergot-alkaloidok, amphetamin, OAC, cocain, vinyl-chlorid Endocrin kórállapotok acromegalia, myxoedema, phaeochromocytoma

10 Secunder RP okai 2. Hyperviscositás /hideg-reaktív proteinek paraproteinaemia, polycythaemia, cryoglobulinaemia, cryofibrinogenaemia, hideg agglutininek Malignus betegségek lymphomák, leukaemiák tüdő adenocc. Infekciók HBV, HCV; Mycoplasma

11 Anatómiai eltérések carpal tunnel syndr. RP-t utánzó állapotok reflex sympath. dystrophia syndr. thoracic outlet syndr. (TOS) Egyéb vasopasticus syndr. acrocyanosis: kezek, orr/fülek permanens livid elszíneződése livedo reticularis Occlusív artériás betegségek atherosclerosis APS Bürgerkór

12 Általános elvek: RP: kezelés hideg-expizíció kerülése anxietas kezelése dohányzás kerülése vasoconstrictiót okozó gyógyszerek kerülése béta-blockoló nasalis orrsprayk(decongestív szerek) OAC coffein? (amphetamin) (cocain)

13

14 SCLERODERMA (systemás sclerosis: SSc)

15 SSc/Definíció: idiopathiás systemás autoimmun kórkép vasomotoros zavar excessív collagéndepositio / szöveti fibrosis atrophia (bőr, subcutis, izmok, belső szervek) immunserológiai eltérések heterogén (változatos kezdet, klinikai tünetek klinikai altípusok változatos lefolyás, prognózis) Epidemiológia gyakoriság: 2-10 / földrajzi/rassz megoszlás: nem jellemző nem: nő/ffi ~ 3-6 / 1 (limitált formánál: 10 /1) átlag-életkor: 3-6. életévtized

16 SSc: multifaktoriális háttér genetikai tényezők környezeti faktorok vibrációs ártalom szerves oldószerek vinyl-chlorid; SiO2 pesticidek gyógyszerek (bleomycin, penicillamin, carbidopa, cocain vascularis faktorok immunregulációs rendellenességek microchimérizmus

17

18 Scleroderma formái systemás sclerosis diffus cutan scleroderma (dssc) limitált cutan scleroderma (lssc, CREST) átmeneti forma (dssc/ssc) syst. sclerosis sine scleroderma malignus scleroderma lokalizált scleroderma: morphea circumscripta (plaque) generalizált bullosus linearis

19 jellemző fázisok SSc: cutan tünetek oedema ( puffadt kezek) induratio atrophia orcán: kihegyezett orr, amimia perioralisan: dohányzacskó száj, microstomia kezeken: sclerodactylia, ujjbegy-atrophia, csillag alakú hegek, calcinosis; ulceratio poikiloderma teleangiectasiak Raynaud jelenség, digitalis ischaemia pruritus

20

21

22

23

24

25 SSc: klinikai megnyilvánulások1. pulmonalis fibrotizáló alveolitis diffus interstitialis fibrosis (ILD) pulm. hypertensio (PAH) alveolaris, bronchogen cc. (kb. 20 %!) cardialis: ritmuszavarok, myocardialis Raynaud myocarditis, pericarditis, cardiomyopathia renalis: mérs. proteinuria vs. renalis crisis!

26 renalis crisis: 5-20 % acut veseelégtelenség malignus hypertonia nem GN jellegű; vasculopathia talaján! microangiopathiás haemolyticus anaemia rizikófaktorok dssc (emelt dózisú) glucocorticoid th. cyclosporin th. autoantitestek: anti-rna polymerase III

27 SSc: klinikai megnyilvánulások2. mozgásszervi: polyarthritis / arthralgia ujjak flexiós contracturája alagút syndr. acralis osteolysis myopathia (enyhe vs. súlyos) GI-rendszer: oesophagus érintettség vékonybél: malabsorptio vastagbél: colon-diverticulumok máj: PBC egyéb: sicca syndr., neuropathia

28 Antigen Scl-70 (topoisomerase 1) SSc: autoantitestek ANA Pattern Frequency Clinical Associations Organs Involved Speckled dcssc Lung fibrosis RNA Polymerase III Speck/Nuc 4-25 dcssc Renal, Pulmonary HTN Centromere Centromere lcssc, CREST Pulmonary HTN Esophageal U1-RNP Speckled 5-35 lcssc, MCTD Muscle U3 RNP (fibrillarin) Nucleolar 1-5 dcssc, poor prognosis Muscle Pulmonary HTN PM-SCL Nucleolar 3-6 Overlap, mixed Muscle Th/To Nucleolar 1-7 lcssc Pulmonary HTN, Lung fibrosis, Small bowel Anti U11/U12 Nucleolar 1-5 lcssc & dcssc Lung Fibrosis Anti-Ku 1-3 Overlap Ssc Muscle, Joint, SLE overlap

29 scleroderma > 9 pont

30 Elkülönítő diagnosztika 1.: cutan tünetek carcinoid, phenylketonuria, poprphyria paraneopl. háttér: emlő-cc., tüdő-cc Scleroedema (pl. I. típ. diab.mell.) nincs Raynaud, nincs SSc-autoantitest proximalis bőrrészek(törzs, vállak, hát) megvastagodása Scleromyxoedema bőrmegvastagodás/induratio: fej, nyak, karok - törzs monoclonalis gammopathia(myeloma/ AL amyloidosis) bőrbiopsia! Graft versus Host disease(gvhd) csontvelőtransplantatio nincs Raynaud bőrbiopsia!

31 Elkülönítő diagnosztika 2. Endocrin eredetű(pl. diab.mell., hypothyreosis) bőr induratiója sclerodactylia-jelleg: diabetesben POEMS syndr. (polyneuropathia, organomegalia, endocrinopathia, monoclonalisgammopathia,skin thickening) Nephrogen systemás fibrosis idült vesebetegség +Gadolinium MRI kezek lábak érintettek Eosinophilfascitis kezek lábak megkíméltek, alkar-lábszár érintettsége eosinophilia, narancsbőr megjelenés bőrbiopsia!

32 SSc: terápiás megfontolások Th.: mindig a szervi manifesztáció/k függvénye agresszív vs. stabil betegség reverzibilis gyulladás/ vasoconstrictio vs. irreverz. Cutan betegség stabil betegség: kezdetben csak követés! progrediáló diffus bőrérintettség MTX / MMF CYC D-penicillamin IVIG; anti-cd20: rituximab; anti-il6r: tocilizumab? (anti-fibrosis th.: imatinib?)

33 (RP előadás!) Raynaud jelenség GI-rendszer GERD PPI gyomorürülés zavara supportív prokineticumok malabsorptio: főként SIBO talaján antibioticum

34 Tüdőérintettség interstitialis tüdőbetegség (ILD), aktív gyulladással CYC AZA / MMF plus low dose corticosteroid (ha antirna poly III neg!) rituximab pulmonalis hypertonia (PAH) ET1R-antagonisták (bosentan, ambrisentan) PDE-gátlók (sildenafil) PGI2 agonisták (epoprostenol, treprostinil, iloprost) Ca-csatorna blockolók tüdő-transplantáció

35 Veseérintettség prevenció ACE-gátlók (???) dihydropyridin-típusú Ca-csatorna blockolók corticosteroid th. minimalizálása kezelés ACE-gátlók (!) plazmacsere ET1R-antagonista (bosentan) dialysis vesetransplantatio

36 Cardialis érintettség pericarditis: NSAIDs drainage: tamponád esetén myocarditis (emelkedett CK-MB & troponin) low dose corticosteroid + CYC / MMF;MTX Myositis methotrexat; azathioprin + low dose corticosteroid Arthritis NSAID / low dose corticosteroid chloroquin MTX

37 SSc: morbiditási adatok eltérő prognózis 5 éves - 10 éves túlélés lssc 90% 70% dssc 70% 50% magasabb mortalitási ráta tényezői pulmonalis hypertonia pulmonalis fibrosis cardialis érintettség renalis crisis

38 POLYMYOSITIS / DERMATOMYOSITIS (PM / DM)

39 Idiopathiás gyulladásos myopathiák (IIM) (Bohan & Peter, 1988) I. pr. idiopathiás polymyositis (PM) II. III. IV. dermatomyositis (DM) = PM + bőrtünet paraneoplasiás myositis gyermekkori polymyositis/dermatomyositis V. systemás autoimmun kórképekhez társuló myositis VI. VII. zárványtestes myositis egyéb formák: eosinophil-, óriássejtes, stb.

40 IIM/Definíció: idiopathiás systemás autoimmun kórkép symm. proximális izomgyengeség (CPK, LDH, aldolase, SGOT/SGPT) fokozott izom-eredetű enzimaktivitás jellegzetes EMG eltérések jellegzetes hisztológiai eltérések immunserológiai eltérések DM: jellegzetes bőrtünetek heterogén (változatos kezdet, klinikai tünetek klinikai altípusok változatos lefolyás, prognózis) Epidemiológia gyakoriság: / feketékben gyakoribb nem: nő/ffi ~ 2 / 1 átlag-életkor: 4-6. életévtized

41 PM/DM: multifaktoriális háttér genetikai / epigenetikai tényezők környezeti faktorok infekciók: Coxsackie B, HIV, HBV, HTLV1; Toxoplasma, Borrelia UV sugárzás dohányzás gyógyszerek: penicillamin, hydralazin, procaimamid, phenytoin, ACE-gátlók; statin, chinidin, BCG-vaccina mell-implant.: silicon cutan collagén inj. immunregulációs rendellenességek

42 DM: cutan tünetek Gottronpapula Gottronjel napraforgó pír (heliotrope rash) orca erythema V jel, kendő jel periungualiseltérések pruritus calcinosis alopecia PM-ben is: szerelőkéz ; Raynaud jelenség

43

44

45

46 PM/DM: klinikai megnyilvánulások1. mozgásszervi: myopathia: vállöv / medenceöv izmai, nyaki flexorok (lépcsőjárás, guggolásból felállás, fésülködés) bulbaris, intercostalis, diaphragmalis izmok (dysphonia, nyelési zavar, légzési nehézség) polyarthritis, arthralgia ízületek flexiós contracturája GI-rendszer: oesophagus érintettség reflux betegség intestinalis vasculitis: ulceratio, ischaemiás bélnecrosis malabsorptio

47 PM/DM: klinikai megnyilvánulások2. pulmonalis aspirációs pneumonia pleuritis diff. interstitialis tüdőbetegség (ILD) (főként anti-jo-1-pos.) pulmonalis hypertonia pneumonitis, bronchiolitis cardialis: ritmuszavarok, myocarditis, pericarditis, cardiomyopathia, szívelégtelenség renalis: myoglobinuria: acut tubularis necrosis proteinuria: GN

48 PM/DM: autoantitestek Myositis-specifikus autoantitestek: -trna synthetases: anti-jo-1 -nuclear Mi-2 protein -signal-recognition particle: SRP Myositis-asszociált autoantitestek: *nucleolar: PM/Scl *ribonucleoprotein: RNP *nuclear Ku

49 PM/DM osztályozási szempontok, 1996 bőrtünetek (heliotrope rash, Gottron papula, Gottron jel) izomgyengeség (symm., prox. > dist, nyaki flexor > extensor) izom-eredetű enzimek (fokozott aktivitás) myalgia (spontán/ nyomásra) EMG eltérések: myogén laesio jelei anti-jo-1 pos. nem destruáló arthritis / arthralgia gyulladás syst. (labor.) jelei izombiopsia jellemző eltérései

50 DM > PM és malignitás malignus kórkép valószínűsége: 5-7x magasabb! adenocc.: cervix, tüdő, ovarium, pancreas, cholecysta, gyomor NHL malignus állapot: myositis dg. előtt, során, után (!) paraneoplasiás PM /DM / amyopathiás DM többnyire > 50 é., acut kezdettel olykor atypusos lefolyás gyakori a szimultán vasculitis rizikófaktorok capillaris károsodás (biopsia) cutan necrosis cutan leukocytoclasticus vasculitis idősebb életkor dysphagia, dysphonia

51 PM/DM: elkülönítő diagnosztika moto-neuron betegségek (amytrophiás lateralsclerosis) neuromuscularis betegségek (myasthenia gravis) izomdystrophiák (pl. Duchenne); myotoniás dystrophiák egyéb autoimmun kórképek (RA, SLE, PMR, SSc) idült GvHD infekciók: septicus bact. (Staph., Strept.); viralis (EBV, influenza; HIV!); parasitás (trichinosis, toxoplasmosis) endocrin kórképek: gl. thyr., parathyr., adren.; hypoca, hypok diabeteses polyradiculopathia gyógyszerek: penicillamin, colchicin, HMG-CoA reductase gátlók, chloroquin toxinok: alkohol, cocain, heroin metabolicus myopathiák (uraemia, májelégtelenség) veleszületett anyagcserezavarok (McArdle-féle periodikus izomraparalysis, carnitin def.; tárolási betegségek) sarcoid-, amyloid myopathia

52 PM/DM: terápiás megfontolások myositis cutan tünetek kezelése szervi manifesztációk agresszív vs. stabil betegség Cutan betegség stabil betegség: kezdetben csak követés! progrediáló bőrérintettség napbehatás kerülése; aktív fényvédelem lokális corticosteroid chloroquin MTX/ MMF IVIG

53 Myositis high dose glucocorticoid ISU: MTX / AZA / CYC CsA rezistens esetek IVIG TNFα-gátlók rituximab (anti-cd20) calcineurin-inhibitor: tacrolimus

54 (RP előadás!) Raynaud jelenség GI-rendszer GERD PPI dysphagia ISU + high dose glucocorticoid IVIG malabsorptio: főként SIBO talaján antibioticum Arthritis NSAID chloroquin MTX

55 Tüdőérintettség interstitialis tüdőbetegség (ILD), aktív gyulladással cyclophosphamid high dose glucocorticoid azathioprin / mycophenolat rituximab Cardialis érintettség pericarditis: NSAIDs drainage: tamponád esetén myocarditis high dose corticosteroid + ISU

56 PM/DM: morbiditási adatok kedvezőtlen prognosztikai tényezők idősebb kor női nem afro-amerikai rassz ILD anti-jo-1 pos. (anti-synthetase syndr.) anti-srp syndr.: acut kezdet, rhabdomyolysis, cardialis érintettség társuló malignus kórállapot késlekedés: dg. / th. (!) magasabb mortalitási ráta 5 éves túlélés: kb. 70 % halál okai: malignus betegség; ILD; cardialis érintettség

57 KEVERT KÖTŐSZÖVETI BETEGSÉG (MCTD, Sharp syndr.)

58 MCTD/Definíció: idiopathiás systemás autoimmun kórkép SLE scleroderma overlap sajátosságai myositis RA (APS) jellegzetes immunserológia: anti-u1-rnp pos. heterogén (változatos kezdet, klinikai tünetek változatos lefolyás, prognózis) Epidemiológia gyakoriság: 2 / földrajzi/rassz megoszlás: nem jellemző nem: nő/ffi ~ 3-6 / 1 átlag-életkor: 2-3. életévtized

59 MCTD: aetiopathogenesis genetikai / epigenetikai tényezők környezeti faktorok (infektív ágensek) immunregulációs rendellenességek B-ly hypereaktivitás: autoantitestek T-ly aktiváció Ag strukturák apoptoticus modifikációja: self Ag! (auto)immunválasz a saját Ag-re ér-endothel proliferációja ly-plasmasejtes szöveti infiltr. (U1-70 kd snrnp)

60 MCTD: klinikai megnyilvánulások 1. mozgásszervi myositis polyarthritis, arthralgia cutan kolbászszerűen duzzadt ujjak, kézfejek exanthema (erythema, fotoszenz.) acrosclerosis: sclerodactylia Raynaud: digitalis vasc. infarctus, ulceratio GI-rendszer oesophagus hypomotilitás; GERD pancreatitis bélperforatio (vasculitis: ulceratio)

61

62 MCTD: klinikai megnyilvánulások 2. tüdő pleuritis ILD pulmonalis hypertonia szív pericarditis: akár tamponád! myocarditis vérképző rendszer leukopenia egyebek trigeminus neuralgia sicca tünetek (sec. Sjögren) lymphadenopathia vese: membranosus nephropathia

63 MCTD: jellemző klinikai alcsoportok SSc-szerű:főként vascularis megnyilvánulások (Raynaud jelenség, pulmonalis hypertensio, APS thrombosisképződéssel) PM-szerű: ILD, oesophagus dysmotilitás, myositis RA-szerű:erosív polyarthritis, anti-ccp pos., sclerodactylia

64 MCTD: osztályozási szempontok, 1989 kéz-oedema synovitis myositis Raynaud acrosclerosis anti-u1-rnp pos. (dg. obligát feltétele!) MCTD = auto-ab+ 3 kritérium

65 MCTD: elkülönítő diagnosztika bacterialis sepsis dermatomyositis polymyositis idiopathiás pulmonalis hypertensio Raynaud phenomen rheumatoid arthritis (RA) scleroderma SLE

66 MCTD: terápiás megfontolások kezelés alapja: az előtérben álló kórkép szervi manifesztáció/k aktivitás: agresszív vs. stabil kórállapot gyulladás: reverz. vs. irreverz. corticosteroid + ISU chloroquin CYC MTX; leflunomid AZA / MMF IVIG rituximab Raynaud kezelése PAH kezelése

67 MCTD: morbiditási adatok általában kedvezőbb prognózisú transformálódás lehetséges: SLE, SSc, RA, PM/DM prognózist az adott kórkép determinálja túlélési adatok: 10 éves: ~ 80 % halál leggyakoribb okai: pulmonalis hypertonia myocarditis renovasc. hypertonia: stroke

68 NEM-DIFFERENCIÁLT AUTOIMMUN SYNDR. (NDAS, UCTD)

69 NDAS (UCTD) klinikai jelek / tünetek / laboratóriumi / immunserológiai eltérések: syst. autoimmun betegségre utalnak, de nem merítik ki az ismert és definiált kórképek diagnosztikus kritériumait, ám a klinikum más betegséggel nem magyarázható kevert / átfedő (overlap) formák inkomplett nagy kórképek a kórállapot dinamikus: 20%-40% differenciálódik 50%-60% NDAS marad

70

71 SYST. AUTOIMMUN KÓRKÉPEK kezelés: gyógyszercsoportok

72 ISU-hatású molekulák Glucocorticoidok (Prednisolon, Medrol) Kismolekulájú szerek *Immunophilin-kötő molekulák: szelektív T-sejt aktiváció gátlók Calcineurin inhibitorok Cyclophilin-kötők: cyclosporine (Sandimmun) FKBP-kötők: tacrolimus (Prograf) Target-of-rapamycin (mtor) gátlók: sirolimus (Rapamune) everolimus (Zortress) *Cytostaticumok: antiproliferatív szerek Nucleotid synthesis gátlók Purin synthesis inhibitorok: azathioprin (Imuran) mycophenolate (Cellcept) Pyrimidin synthesis inhibitorok: leflunomide Fólsav antagonista: methotrexat (Trexan) Alkiláló ágensek: cyclophosphamid

73 Glucocorticoidok: széleskörű (!) gátló hatások -phospholipase A2, cyclooxygenase (COX)-2, NO-synthetase -proinflammatorius PG-k, leukotrienek, thromboxan képződése -proinflammatorikus IL-1, IL-2, TNFα termelődése -neutrophil sejtek endothel adhesiója, chemotaxisa -monocyta/macrophag aktiváció, chemotaxis -antigén felismerés -T-sejtek Ag-re adott proliferatív válasz

74

75

76

77 Biológiai terápia: monoclonális antitestek Szerkezeti nevezéktan

78

79 Anti-cytokin: anti-tnfα anti-il-1 anti-il6r

80 Monoklonális antitestek: mellékhatások osztályspecifikus: sec. immunhiány! (idült) infekciók (opportunista virális, bacteriális, pl. herpes encephalitis, tbc, G(-), toxoplasma, nocardia, cryptococcus) malignitás molekulaspecifikus(egyedi) acut reakciók *anaphylaxia *masszív fvs lysis: cytokine storm antitesttermelés kiváltása (immunogenitás!): th.-s válasz csökkenhet autoantitest-képződés elősegítése

81 IVIG

82