Sugárbiológiai ismeretek

Átírás

1 Sugárbiológiai ismeretek dr. Szabó Bence Tamás október 3.

2 Definíció általános sugárbiológia: a sugárzás (ionizáló és nem ionizáló) élő anyagra kifejtett hatásával foglalkozó tudományág (morfológiai, funkcionális, szomatikus, genetikus, biokémiai hatás általános törvényszerűségei) speciális célok => alkalmazott sugárbiológia (orvosi, állatorvosi, katonai, ipari...) orvosi sugárbiológia az emberre gyakorolt sugárhatással foglalkozik

3 Marie Curie ( ) Pierre Curie ( ) 1903: fizikai Nobel díj 1911: kémiai Nobel díj

4 Antoine-Henri Becquerel ( ) 1903 fizikai Nobel-díj

5 Ionizáló sugárzás forrásai természetes mesterséges külső belső földkérgi kozmikus kőzetek világűr bármely izotóp, amely a szervezetünkbe került atomrobbantás, atomfegyverek, radioaktív hulladékok orvosi diagnosztika, terápia

6 Hogyan hat a szervezetünkre? ionizáló sugárzás α,β.γ, stb. fizikai hatás ionizáció gerjesztés VÍZMOLEKULA! kémiai hatás szabadgyök képződés biológiai hatás DNS, membrán telítetlen zsírsavai direkt & indirekt hatás s s 1 s - évek

7 Biológiai hatás direkt hatás energiaelnyelés és károsodás ugyanazon a molekulán indirekt hatás energiaelnyelés egy (víz)molekula által (szabadgyök), amely egy másik (makro)molekulát károsít

8 Rivaldafényben a DNS? szó szerint! sugárérzékenység: DNS > RNS > fehérjék > lipidek DNS- károsodás: kettős száltörés egyszál törés báziskárosodás szálon belüli és szálak közötti keresztkötések DNS-protein keresztkötések protein-protein keresztkötések kromoszóma- károsodás: deléció transzlokáció dicentrikus és ring kromoszómák: biológiai dozimetria

9 Dicentrikus és ring kromoszómák: biológiai dozimetria

10 Biológiai hatásmechanizmus sejtek sorsa DNS repair: OK! DNS repair: nem OK sejtciklus zavarok mutációk malignus átalakulás apoptózis (lymphocyták) reproduktív sejthalál (legjelllemzőbb) örökletes hatások??

11 Az élővilág sugárérzékenysége

12 Sugárzás hatásai befolyásolhatóak! fizikai kémiai biológiai sugárzás minősége dózisteljesítmény dózisfrakcionálás hőmérséklet oxigénhatás víztartalom antioxidánsok nem életkor sejtciklus

13 Sugárzás minősége LET= Linear Energy Transfer = lineáris energiaátadás a primer ionizáló részecske Δs úthosszra eső ΔE erergiavesztesége LET=ΔE/ Δs kev/μm függ: tömeg, töltés, sebesség alacsony: röntgensugár, γ, β- sugárzás, fotonok, elektronok (indirekt hatás) magas: α részecskék, gyors neutronok, protonok (direkt hatás ionizáció sűrűsége ~ LET-érték ~ biológiai hatás

14 Sugárzás minősége relatív biológiai hatékonyság 60Co - forrás helyett 250 kv-os röntgensugárforrást is alkalmazhatunk. oxigén sugárérzékenyítő hatása: az oxigén sensibilisatios hányados (OER = Oxygen Enhancement Ratio) 1909-ben megfigyelték, hogy az oxigén jelenléte növeli a sugárhatást (Schwarz) átlagos OER-érték gammasugárzás esetében 2-3 közé esik. A sugárterápiában figyelembe kell venni, hogy az alacsony LET-sugárzások esetében hypoxiában a sugárrezisztencia megnő (Révész).

15 Sugárzás minősége dózismódosító faktor (DMF) : sugárvédő anyagok biológiai hatásának elemzésére

16 ionizáló sugárzás determinisztikus sugárhatás sztochasztikus sugárhatás korai sugárbetegség késői sugárbetegség helyi sugársérülések malignus daganatok (késői sugárbetegség) herediter károsodások (késői sugárbetegség)

17 Determinisztikus hatás biológiai hatás súlyossága a hatás mindig megjelenik, ha a dózis a küszöbértéket meghaladja és sosem ha annál kisebb küszöbdózis feletti sigmoid összefüggés szöveti, szervi elváltozások sejtelhalással a kiváltott károsodás mértéke arányos a dózissal minél kisebb a küszöbdózis, annál sugárérzékenyebb a besugárzott térfogat pl.: bőrsérülés, cataracta, vérsejtszám-csökkenés, oligo- és aspermia dózis

18 Emberi szövetek sugárérzékenysége (csökkenő sorrendben) nyirokszövet csontvelő GIR nyálkahártya ivarsejtek bőr-proliferáló sejtrétege (stratum basale) erek-endolthel sejtek mirigyszövetek, máj kötőszövet izomszövet idegszövet Bergonié-Tribondeau törvény (1906) : a sejt sugárérzékenysége a sejtciklus folyamán: S fázis < G1-G2 fázis< M fázis => reprodukciós potenciál ~ sugárérzékenység

19 Lymphaticus rendszer már néhány száz mgy hatására csökken a vérben a lymphocyták száma-sugársérülés esetén diagnosztikai és prognosztikai értéke van 1500/mm 3 :orvosi kezelést nem igénylő, kis dózis /mm 3 :szükség lehet granulocyta és thrombocyta készítmények transzfúziójára /mm 3 :súlyos sugársérülés, hospitalizáció <500/mm 3 :végzetes lehet a pancytopenia komplikációi miatt 0/mm 3 : szupraletalis sugárdózist szenvedett el a páciens a lymphocyták pusztulása akár azonnal bekövetkezhet

20 Lymphaticus rendszer normál emberi lymphocyta

21 apoptotikus valójában Lymphaticus rendszer

22 Csontvelő folyamatosan megújuló rendszer a multipotens őssejtek (erősen sugárérzékenyek, D 0 = 0,8-1,6 Gy) -> granulocyták, vvt-k, macrophyagok, megakaryocyták (igen sugárrezisztensek, D 0 =50 Gy) legsúlyosabban a vörösvérsejtképző rendszer károsodik <= tranziens progenitor sejtek sugárérzékenyek!!! a keringő vérben észlelhető sejtszámcsökkenés a különféle sejttípusok fejlődési idejétől és az érett sejtek élettartamától függ

23 Csontvelő granulocytopenia 5-8 nap thrombocytopenia 3-4 hét anaemia hetek múlva (vvt átlagos élettartama 120 nap) sublethalis sugárdózis után a szervezetben elszórtan elhelyezkedő csontvelőből az épen maradt szigetek lassacskán benépesítik az elpusztult részeket a kritikus szakasz áthidalása (CSF-ok, transzfúzió) esetén a csontvelői szindróma túlélhető

24 Gastrointestinalis rendszer folyamatosan megújuló rendszer legsugárérzékenyebb szakasz: vékonybél, a nyálkahártya kripta mélyén elhelyezkedő őssejtektől a villus felső végéig vándorló utódsejtek sugárérzékenysége folyamatosan csökken a bélhám egy héten belül lemeztelenedhet a proliferáló sejtek pusztulása és az őssejtek sterilizálása miatt (septikaemia, halál)

25 Ivarszervek nők: a normál és a Hiroshimát túlélő populáció között fertilitási különbséget nem észleltek időleges sterilitás: 1,5-2 Gy végleges: 3-10 Gy férfiak: időleges sterilitás küszöbdózisa 0,5-4 Gy (2-6 Gy után a regenerálódás hónapot vesz igénybe) teljes sterilitás 5-9 Gy utódok egészsége tekintetében legérzékenyebb szervek a szülői gonádok

26 Ivarszervek utódok egészsége tekintetében legérzékenyebb szervek a szülői gonádok az embrio az organogenesis (fogamzástól számított nap) időszakában a legérzékenyebb a mutagén ágensekre Hiroshimában sugárexpozíciót elszenvedett embriók követése során nem bizonyosodott be a sugárzás fejlődési rendellenességek előfordulását növelő hatása. az utolsó trimeszterben elszenvedett sugárexpozíció a gyerekkori daganatok gyakoriságát növeli megfigyeltek azonban microcephaliát és ehhez társuló alacsonyabb IQt, az első trimesterben elszenvedett besugárzás hatására.

27 sugárterápia: korai halvány erythema: már az 1. kezelést követően epiláció: 2 hét sugárterápiás radiodermatitis: calor-rubor-oedema-dolor: 3.hét nedves desquamatio-serumszivárgás a lemeztelenedett dermisből:4-5. hét terápia végeztével 1 hét múlva regeneráció indul, esetleg pigmentációval terápia végeztével 3 hét múlva: intakt bőr terápia végeztével 2 hónap múlva: szőrzet növekedése faggyúmirigyműködés nem áll helyre-száraz bőr sugárbaleset, nagy dózis (általában zárt sugárforrás ellopása és szétszerelése okozza a bajt): a tünetek gyorsabban követik egymást Gy: irreverzibilis elváltozások (fekély, nekrózis) kisebb dózis: regeneráció Bőr

28 Bőr From Atlas de Histologia.... J. Boya legsugárérzékenyebb sejtek: str. basale sejtjei az epidermisben <= Bergonié Tribondeau törvény Hatások: Erythema: 1-24 órával a besugárzás után (3-5 Gy) Alopecia: 5 Gy- reversibilis; 20 Gyirreversibilis Pigmentáció: Reversibilis, 8 nappal a besugárzás után jelenik meg. Száraz és nedves desquamatio: 20 Gy Késői hatások: teleangiectasia, fibrosis.

29 legérzékenyebb az endothelsejt (1,5 Gy) a kis erek sugárérzékenyebbek a nagyoknál kapilláris rendszer és arteriolák károsodása Érrendszer érfal sugárreakciói korai: vazoaktív anyagok - érfal permeabilitása nő oedema - tápanyagellátás és gázcserezavar késői: endothel réteg megvastagodása, atherosclerosis hajlam

30 Központi idegrendszer neuronok: extrém sugárrezisztencia ( Gy) gliasejtek sérülése => demyelinizáció érendothel: sugárérzékeny 1,5 év múlva funkcionális idegrendszeri zavarok-a keringési zavarok következtében Gy már akut sugárbetegséget okoz, 2 napon belüli halál

31 Szemlencse cataracta: késői determinisztikus hatás, küszöbdózis 2 Gy a lencsehámsejteknek nincs sejtmagjuk, lencserostokká differenciálódtak, így repair sincs fiatalokban a lencse érzékenyebb

32 Máj, pajzsmirigy, szív, tüdő a máj az érrendszer károsodása miatt károsodik pajzsmirigy: sugárrezisztens <= jól differenciált sejtek!! - szívizom: sugárrezisztens, nagy dózis: exsudatív pericarditist okoz tüdő: sugárpneumonitis <= alveolusok endotelrétegének károsodása

33 Egésztest-besugárzás kórélettani változások, és a szervek és funkciók kóros tüneteinek együttese a sugárszindróma >100 Gy: cerebrovascularis szindróma, órán belüli halál, 5-12 Gy: gastrointestinális szindróma, pár napon belüli halál (a GI mucosa teljes pusztulása, véres hasmenés, septikaemia, dehydratio) 2,5-5 Gy: haematopoeticus szindróma, dózisfüggő latentiaidő után lép fel a kritikus periódus granulopeniával (infekció, szepszis) és thrombopeniával (vérzés), melyek sikertelen kezeléskor néhány héten belül halálhoz vezetnek LD 50 (az emberek 50 %-a meghal ekkora besugárzási dózistól) : 3,25 Gy, de nagy egyéni különbségek vannak. A csernobili sugársérülteknél szerzett tapasztalatok alapján megfelelő orvosi kezeléssel ez 7-8 Gy-ig növelhető.

34 Egésztest-besugárzás Akut (korai) sugárbetegség szindróma Krónikus (késői) sugárbetegség szindróma csontvelő 1-10 Gy GIR Gy KIR > 50 Gy lépések: 1. prodrómia (kialakuló betegség) 2. lappangási idő 3. manifesztáció LD 50 / 30 frakcionált sugárterápiában gyakori mechanizmus: neurovegetatív zavar hányingerhez hasonló érzet dózis

35 Egésztest-besugárzás Az akut sugárbetegség okai: baleset-emberi tudatlanság/hanyagság vagy műszaki hiba (kiselejtezett 137 Cs sugárterápiás forrás ellopása, szétszerelése, 60 Co besugárzó javításakor a biztonsági előírás megszegése ) immunsuppressio, terápiás célból végzett fél- és teljestest-besugárzás katonai ok űrhajózás A késői sugárbetegség klinikuma (determinisztikus és sztochasztikus jelenségek is előfordulnak) élettartam-csökkenés cataracta leukémia degeneratív megbetegedés daganat fejlődési rendellenességek

36 Szindroma - típusok Központi idegrendszeri Gastrointestinalis Haematológiai Determináns szerv Agy Vékonybél Csontvelő Küszöbdózis >100 Gy ,5-5 Latentiaidő 1/4-3 óra 3-5 nap 2-3 hét Klinikum Temor Hányinger, Hányás Rossz közérzet, Láz Ataxia Hasmenés, Étvágytalanság Dyspnoe, Leukopenia Convulsio Láz, Dehydratio, Elektrolyvesztés, Collapsus, Rossz közérzet Thrombopenia-purpura Fáradtság, Infectio, Anaemia Septikaemia Pathológia Vasculitis Bélepithelium depletio Neutropenia, Infectio Encephalitis Csontvelőatrophia Meningitis Pancytopenia Oedema Haemorrhagia, Anaemia

37 Dóziskorlátok Foglalkozási sugárterhelés Lakosság (orvosi sug. terhelés nélkül) Egésztest (effektív dózis) Szemlencse (egyenérték dózis) Bőr (egyenérték dózis) Végtagok (egyenérték dózis) 100mSv / 5 év (egy évben sem lehet >50 msv) 1 msv / év 150 msv / év 15mSv / év 500 msv / év 50mSv / év 500 msv / év

38 Még egy kis érdekesség professzionális (krónikus kisdózisú) sugárterhelés: vitális funkciók károsodása előtt igen nagy dózisok kumulálódhatnak (szöveti adaptáció) megfigyelték, hogy kis dózist követően közölt nagy dózis kevésbé károsítja a sejtet (a DNS repair átáll egy magasabb fordulatszámra ) idős radiológusok kezén a bőr elvékonyodott, száraz, pigmentált- benyúlkáltak a sugárba például mellkasátvilágítás során

39 Sztochasztikus hatás lineáris, küszöbdózis nélküli összefüggés (ALARA!) stasztikai valószínűség szerint megjelenő hatások malignus tumor (többletrák) biológiai hatás súlyossága ((genetikai károsodások)) dózis

40 Carcinogenesis sztochasztikus csak nagy elemszámú epidemiológiai vizsgálattal lehet terápiás célból besugárzott populáció és a nukleáris fegyverkísérletek áldozatainak követése legalább két/több génhiba felhalmozódása kell : hibák => genom instabil => újabb hiba látencia idők: leukémia: 4-7 év, szolid tumor: min év

41 Genetikai sugárhatás sztochasztikus a természetes szelekció a domináns mutációt eliminálja (tapasztalati tény), de a rejtett és recessziv mutációk generációkon át megmaradhatnak a recessziv mutációk kiküszöbölése végett az összlakosság sugárterhelését csökkenteni kell (ALARAelv=as low as reasonably achievable)

42 Epidemiológiai vizsgálatok Leukemia: atombomba támadás túlélői, radiotherapiában részesült személyek- spondilitis ankylosa és cervix tumor, atombomba kísérletek során sérült személyek, Csernobili reaktorbaleset (gőzrobbanás). Tüdőcarcinoma: atombomba támadás túlélői, U bányászok Fiatalokban a leukémia gyakorisága a besugárzást követően gyorsan emelkedett. Idősekben viszont csak év múlva, a szolid tumorokkal együtt mutatott növekedést.

43 Biológiai dozimetria bőrpír: kezdeti próbálkozás nukleinsav és fehérje anyagcseretermékek serumból és vizetletből való kimutatása:1950-es évek (nem sugárspecifikus, gyorsan lecseng) :biológiai indikátorként nem használható lymphocyták száma mikronukleuszok száma a lymphocytákban kromoszóma dozimetria: 1 Gy alatt az elszenvedett dózis mérésére csaknem kizárólagos módszer dicentrikus és ring kromoszómák (kialakulása egyértelműen dózisfüggő, és legtöbbször sugárspecifikus) nincs prognosztikai értéke a beteg ellátását a klinikum határozza meg egyetlen minta elemzése is több napba telik termográfia (3-4 fok különbség van az ép és a sugársérülést szenvedett oldal között), ha csak helyi sugársérülésről van szó, pl. végtag

44 Források Sugárterápia, Springer, 2001, Németh György szerkesztésében (Sugárbiológia fejezet: Gundy Sarolta) Sugáregészségtan, Medicina, 2002, Köteles György szerkesztésében Az ionizáló sugárzások biológiai hatása, Dr. med. habil. Mózsa Szabolcs 36_en.pdf IAEA Training Material on Radiation Protection in Diagnostic and Interventional Radiology Dr. Mikusi Regina előadásanyaga

45