Szisztémás lupus erythematosus van-e újdonság egyáltalán?

Átírás

1 Szisztémás lupus erythematosus van-e újdonság egyáltalán? Kovács László Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ Reumatológiai és Immunológiai Klinika Kötelező szintentartó tanfolyam Szeged, január

2

3 SLE arthritis Korrigálható deformitás Jaccoud arthropathia: szalaglazaság, hypermobilitás

4 SLE arthritis - korrigálható deformitások

5 SLE arthritis vs RA Szimmetrikus kisízületi gyulladás, kéz (MCP, PIP), csukló érintettség, emelkedett We, RF pozitív lehet (RA > SLE) SLE Reggeli merevség < 1 óra Fájdalom > duzzanat Proliferatív, jelentős synovitis ritka Alsó végtagi érintettség ritkább, nyaki gerinc nem érintett Raynaud, körömágyi vasculitis, kiterjedt ujjvasculitis, puffy finger, sclerodactylia lehet CRP jellemzően nem magas Leukopenia, lymphopenia, thrombopenia RA Reggeli merevség gyakran több óra Fájdalom és duzzanat többékevésbé korrelál Tapintható synovitis, tenosynovitis Több ízület + nyak is Rheumatoid csomó, ujjvasculitis ritkán lehet, egyéb kifejezetten ritka We, CRP arányosan magas Leukocytosis, thrombocytosis

6 SLE szervi érintettségei Bőr photosensitiv rash, pillangó erythema, discoid LE, subacut cutan LE, purpura, urticaria, vasculitis, livedo reticularis, panniculitis, lupus pernio, diffúz alopecia, digitalis vasculitis

7 SLE photosensitiv dermatitis

8 SLE photosensitiv erythema

9 Subacut cutan lupus

10 SLE-discoid laesio

11 Discoid lupus erythematosus

12 SLE digitalis vasculitis

13 Periungualis vasculitis (teleangiectasia)

14 Livedo reticularis Forrás:

15 SLE- szervi érintettség Vérképzőszervi anaemia (autoimmun, Coombs-pozitív haemolyticus, nem-haemolyticus, autoimmun myelopathia) leukopenia, lymphopenia (aktivitási jel differenciál dg!) thrombocytopenia Serositis pleuritis, pericarditis, ascites

16 Csontvelőbiopszia SLE-os pancytopeniás betegnél CD8 pozitív lymphocytás infiltráció Megakariocyta hyperplasia

17 SLE szervi érintettsége Nephritis ISN/RPN osztályozás: mesangialis, focalis proliferatív, diffúz proliferatív, membranosus klinikailag gyors progressziójú glomerulonephritis is lehet (szövettan: necrotizáló, félholdas) Vesebiopszia: mindig törekedni kell rá aktivitás vs krónikus (irreverzibilis) károsodás, prognosztikai információ, vascularis érintettség

18 Diffúz proliferatív lupus nephritis (ISN/RPN IV. osztály) Full-house immundepositumok (IgA, IgM, IgG, C3, C1q) Prof. Dr. Kemény Éva (SZTE ÁOK Pathologiai Intézet) anyagából

19 Membranosus lupus nephritis (ISN/RPN V. osztály) Prof. Dr. Kemény Éva (SZTE ÁOK Pathologiai Intézet) anyagából

20 Raynaud jelenség

21 Digitalis ischaemia

22

23 Neuropszichiátriai SLE előfordulási gyakoriság

24 SLE szervi érintettség Endocarditis, myocarditis Myositis Secundaer Sjögren syndroma Szemfenéki vasculitis, episcleritis Szájnyálkahártya ulceratio Autoimmun hepatitis Amenorrhaea, infertilitás, ismétlődő spontán vetélés, intrauterin elhalás, koraszülés Láz, hőemelkedés Fogyás, krónikus fáradtság syndroma

25

26

27 Diagnózis Régi ACR kritériumok: szenzitivitás: 83%, specificitás: 96%. Új SLICC kritériumok: szenzitivitás: 97%, specificitás 84 % Antitestek: Anti-dsDNS ANA anti-ssa, -SSB, Sm, U1RNP Anti-C1q Antifoszfolipid antitestek

28 Környezeti tényező Esélyhányados Szilícium (szilika) tartalmú belélegezhető porok 4,4 Dohányzás (csak jelenlegi, de korábbi már nem) 1,1-1,5 Textilgyári munka 2,9 Képzőművészet (festék, ruhafesték, film) 3,9 Kerámia, fazekasság 3,9 Körömlakk(lemosó), parfüm, egyéb kozmetikum 10,2 Bányászat, teherautósofőr / kéményseprő / bőripari munkás 5,7 / 4,5 / 6,9 Rágcsálóirtó / gyomirtó 2,3 / 3,1 Gyermekkor farmon / háziállat kontaktus 2,1 / 5,2 WTC robbanás utáni mentő- és eltakarító munkás 13,2 Alkohol 0,35-0,5 D-vitaminhiány 1,8-3,1 Postmenopausalis hormonpótlás / anticoncipiens 1,9 / 1,5 Vakcina 0,9-1,1 Fertőzés (kórházi kezelés < 1, 1-4, >5 éve) 5,1 / 2,5 / 2,0 Postmenopausalis hormonpótlás / anticoncipiens 1,9 / 1,5

29 Lupus nephritis kezelése EULAR-ERA-EDTA 2012 irányelvek 1. Vesebiopszia indikációi: veseérintettség bármely jele (proteinuria >0,5 g/nap, glomerularis haematuria, sejtes cylinderek) esetén. A vesebiopszia nélkülözhetetlen, mivel a legtöbb esetben a klinikai és laboratóriumi jelek nem jelzik előre kellően a vesebiopsziás leletet 2. Pathológiai osztályozás: az ISN/RPR 2003-as osztályozásának haszálata javasolt Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:

30 Lupus nephritis kezelése EULAR-ERA-EDTA 2012 irányelvek 3. Immunszuppresszív kezelés indikációi LN esetén: 3.1. IIIA, IIIA/C, IVA, IVA/C esetén, valamint V esetében 1g/nap proteinuria felett 3.2 Kezelési célértékek: Komplett renalis válasz: proteinuria <0,5 g/nap (UPCR < 50 mg/mol), max. 10 % eltérés a normális GFR-től. Inkomplett válasz: Proteinuria csökkenés > 50% és subnephroticus tartományba kerül, max. 10 % eltérés a normális GFR-től. Kívánatos ezt 6 hónapon belül, de mindenképpen 12 hónappal az indukciós kezelés indításán belül elérni. Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:

31 Lupus nephritis kezelése EULAR-ERA-EDTA 2012 irányelvek 4. Felnőttkori LN kezelése Kezdeti kezelés: 4.1. III és IV: mycophenolát mofetil (céldózis: 3g/nap), vagy kis adag iv. cyclophosphamid (3 g 3 hónap alatt), mindkettő corticosteroiddal kombinálva 4.2. Rossz prognosztikus jelek (akut vesefunkció-romlás, sejtes félholdak, fibrinoid necrosis): mint 4.1, de az iv. CYC adag lehet nagyobb (havonta egyszer 0,75-1 g/m2) vagy per os 2-2,5 mg/kg/nap 3 hónapig 4.3. Optimális steroid adag: először 3 napig napi mg methylprednisolon iv., majd per os prednisolon 0,5-1 g/kg/nap 4 hétig, mely a 4-6. hónap végére <10 mg/kg-ra csökkentendő 4.4. V. osztály: MMF céldózis 3 g/nap + 0,5 g/nap prednisolon per os. CYC, cyclosporin, tacrolimus, rituximab második vonalban (nonrespondereknek) Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:

32 Lupus nephritis kezelése EULAR-ERA-EDTA 2012 irányelvek 4. Felnőttkori LN kezelése Kezelés folytatása 4.6. MMF 2 g/nap vagy AZA 2 g/kg/nap legalább 3 évig. Fokozatos gyógyszerelvonás ezután javasolt 4.7. Akinél a kezdeti kezelés MMF volt, maradjon azon, hacsak terhességet nem tervez, mert akkor AZA-ra váltás javasolt 4.8. Tiszta V. nephritis esetén calcineurin inhibitorok is szóba jönnek Refrakter betegség 4.9. MMF vagy CYC hatástalanság ill. intolerancia esetén váltás a másikra, vagy rituximab Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:

33 Lupus nephritis kezelése EULAR-ERA-EDTA 2012 irányelvek 5. Kiegészítő kezelés 5.1. ACEI vagy ARB hypertonia vagy proteinuria (UPCR > 50 mg/mmol) 5.2. Statin dyslipidaemia esetén 5.3. Hydroxychloroquine a renalis relapsus, a cardiovascularis és renalis károsodás megelőzése céljából 5.4. ASA ha APA van, calcium és D-vitamin, vaccinatio (nem élő) 5.5. Anticoagulálás mérlegelése 20 g/l alatti albuminszintnél vagy APA esetén Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:

34 Lupus nephritis kezelése EULAR-ERA-EDTA 2012 irányelvek 6. Monitorozás és prognózis 6.1. Aktív LN esetén minden vizitnél testsúly, vérnyomás, serum creatinin, egfr, albumin, proteinuria, vizelet üledék mikroszkópos megtekintése, teljes vérkép, anti-dna, C3, C4. APA és lipidek induláskor és később időszakosan 6.2. A LN hosszú távú kimenetelének prediktorai: egfr, proteinuria, Hgb, RR 6.3. Flare diagnosztizálása után 2-4 hetente szükséges vizit az első 2-4 hónapban, majd a választól függ. Betegség-aktivitás követése (renalis és extrarenalis) 3-6 havonta az élet végéig 6.4. Ismételt vesebiopszia: szelektált esetekben: adekvát kezelés ellenére refrakter /proteinuria csökkenés < 50%, proteinuria 1 év után is, romló GFR/), vagy relapsus esetén: szövettani osztály progressziója, aktivitási és kronicitás, egyéb pathológiás eltérés detektálása Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:

35 Lupus nephritis kezelése EULAR-ERA-EDTA 2012 irányelvek 7. ESRD kezelése 7.1. Bármely módszerrel, de PD-nél az immunszupprimált betegeknél az infectio, HD-nél APA esetén vérnyerési hely thrombosis rizikó fokozott 7.2. Transplantatio indokolt minimum 3-6 hónapos remisszió vagy alacsony aktivitás esetén. Élő donoros és pre-emptív transpl. esetén az eredmények jobbak. APA esetén fokozott figyelem (graft-thrombosis) 8. APA-asszociált nephropathia Hydroxychloroquin és aggregációgátlás mérlegelendő Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:

36 Lupus nephritis kezelése EULAR-ERA-EDTA 2012 irányelvek 9. Terhesség 9.1. Stabil betegek, inaktív lupus, UPCR < 50 mg/mmol 6 hónapig. GFR lehetőleg legyen > 50 mg/ml. Elfogadható: hydroxychlorouin, kis adag prednisolon, azahtioprin, calcineurin inhibitorok. ASA mérlegelendő terhesség alatt preeclampsia megelőzésére. Vizit 4 hetente Fellobbanás esetén a fenti gyógyszerek 10. Gyermekkori LN Súlyosabb, nagyobb damage index, mint felnőttekben, de a kezelés hasonló a felnőttekéhez. Felnőttkorba lépéskor koordinált átadás felnőtt specialistának. Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:

37 Calcineurin-inhibitorok SLE-ben

38 Calcineurin-inhibitorok SLE-ben Nephritis (III. és IV.), indukciós kezelés Tacrolimus = MMF = iv. CYC (RCT, 60 beteg) Li, Nephrol Dial Transplant 2012 Tacrolimus = MMF (RCT, 150 beteg) Mok CC, Ann Rheum Dis 2016 Cyclosporin?? Voclosporin (+ MMF, corticosteroid) >> placebo (+ MMF, corticosteroid) (Fázis II. RCT, 265 beteg). Dooley MA, Arthritis Rheum 2016

39 Calcineurin-inhibitorok SLE-ben Lupus nephritis (III. és IV.) indukciós kezelés Tacrolimus + MMF > iv. CYC Csökkentett dózis (2x500 mg MMF, 4 mg TAC) A kombináció mellett több infectio (pneumonia, zooster) Liu Z, Ann Intern Med 2015 Ha MMF-re nincs elégséges terápiás válasz, tacrolimus hozzáadása segíthet (steroid emelés helyett). Cortés-Hernandez J, Nephrol Dial Transpl 2010, Lanata CM, Lupus 2010

40 Calcineurin-inhibitorok SLE-ben Lupus nephritis (III., IV), fenntartó kezelés Cyclosporin-A = AZA Moroni G, Clin J Am Soc Nephrol 2006 Tacrolimus = AZA Chen W, Lupus 2012 Membranosus lupus nephritis (V. osztály) Prednisolon (másnaponta 1 mg/tskg 8 hétig) < PRED+ iv. CYC < PRED + Cyclosporin-A (de: utána relapsus gyakoribb CSA mellett) (RCT, 42 beteg) Austin, J Am Soc Nephrol 2009 TAC > MMF (nyílt, obszervációs, 28 beteg) Mok CC, Ann Rheum Dis 2016

41 Pro és kontra Hátrányok Nephrotoxicitás (akut: dózisfüggő, reverzibilis, krónikus: több év után, nem obligát) Hypertensio, hyperlipidaemia, hyperuricaemia Beszűkült vesefunkció esetén szűk terápiás spektrum CSA: gyógyszer-interakciók TAC: diabetes mellitus, neuropathia, gyógyszerszintmonitorozás Előnyök Ritkább a myeloszuppresszió Tacrolimus terhesség és szoptatás idején is adható

42 Rituximab (anti-cd20) tartós B-sejt depléció

43 Rituximab SLE-ben Az európai SLE-s betegek 0,5-1,5%-a kap(ott) rituximabot Rydén-Aulin M, Lupus Sci Med 2016 Regiszter-adatok ( beteg): 70-86% hatékonyság 40-60% komplett, részleges válasz Haematológiai manifesztációk (haemolysis, thrombocytopenia), arthritis, egyes bőrmanifesztációk, CNS Ismételt ciklusok a hatékonyság nő, hosszabb terápiás válasz lymphopenia, hypogammaglobulinaemia, infekcióveszély is

44 Rituximab és nephritis RTX vs iv. CYC vs MMF (54 beteg) Komplett remisszió: 71% vs 65% vs 53% Moroni G, Rheumatology 2014 RTX nephritis kezelése per os corticosteroid nélkül 2x1 g RTX + 2x500 mg iv. methylprednisolon, majd MMF (50 beteg, nyílt, nem-kontrollált) Komplett válasz 52%, részleges 34% Condon MB, Ann Rheum Dis 2013

45 Rituximab és nephritis RITUXILUP 2x500 mg iv. methylprednisolon + 2x1 g RTX + MMF Iv. majd per os methylprednisolon + MMF RING (Rituximab in lupus nephritis with remission as a goal) 6 hónapos standard lupus nephritis kezelés ellenére persistáló proteinuria Fél évente 2x1 g RTX összesen 6-szor + standard terápia folytatása vs marad a standard th 194 beteg

46 Belimumab (anti-blys), az első biologikum lupusban

47 BLyS-APRIL hatás a B-sejtek érése során A BLyS a transitionalis sejtek apoptosisát gátolja a Bcl-XL révén BLyS obligát feltétele a Bsejtek érésének Forrás: Cancro MP, J Clin Invest 2009;119:

48 Patients with 4-pt Reduction in SELENA SLEDAI (%) SELENA-SLEDAI csökkenés ( 4 pont) szerológiailag aktív betegekben (Post Hoc An.) Double-blind, Placebo Controlled Week Extension Continuation Placebo Belimumab (1, 4, 10 mg/kg) Belimumab 10 mg/kg Placebo to Belimumab 10 mg/kg Visit (weeks) SELENA-SLEDAI at wk 52: 49% belimumab vs 39% placebo Chatham W et al. ACR Abstr

49 Belimumab mellett kisebb steroid dózis (Post Hoc Analízis) Patients Who Increased Prednisone Dose to >7.5 mg/kg from 7.5 mg/kg at Baseline Placebo Belimumab 10.0 mg/kg Placebo to belimumab 10.0 mg/kg Percent of Patients Days 1. Wallace DJ et al. Arthritis Rheum. 2009;61: Data on file, Human Genome Sciences, Inc

50 Kevesebb új BILAG 1A/2B Flare (összes beteg) Extension-Continuation (all belimumab-treated patients) Patients With New BILAG 1A/2B Flares, % Double-blind Years of Belimumab Treatment Data for belimumab group after 1 y include patients originally randomized to placebo who began receiving belimumab 10 mg/kg at wk Petri MA et al. Int J Rheumatic Diseases 2010; 13(Suppl 1): Abstr Merrill JT et al. ACR 2010 Abstr

51 Belimumab SLE-ben Hatás kialakulása lassú Nephritisben és központi idegrendszeri érintettség esetén nem vizsgálták Relapsus prevenció, steroid csökkentés Arthritis, bőrérintettség esetén pozitív RTX után belimumab? Synergetic B cell immunomodulation in SLE Rituximab plus cyclophosphamide followed by belimumab for the treatment of lupus nephritis

52 Adjuk de használ? Nem árt? Mi a kezelés célja SLE-ben? Hogyan mérjük? Fő célok: Betegség-aktivitás csökkentése Irreverzibilis károsodás megelőzése Betegség-okozta Gyógyszer- (glükokortikoid-) okozta SLICC-ACR damage index Életminőség

53 LLDAS Lupus low disease activity state SLEDAI-2K 4 Nincs major szervi manifesztáció Orvos megítélése az általános aktivitásról (PGA) 1 (0-3) Prednisolon 7,5 mg/nap Nincs egyéb gyógyszer-toxicitás

54 DORIS definition of remission in SLE SLEDAI = 0 (csak klinikai paraméterek) PGA < 0,5 1. terápia mellett Kis adag corticosteroid Immunszuppresszív szer Biologikum Antimaláriás szer 2. terápia nélkül Csak antimaláriás