A budesonid MMX helye a colitis ulcerosa kezelésében. Dr. Bor Renáta Szegedi Tudományegyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika

Átírás

1 A budesonid MMX helye a colitis ulcerosa kezelésében Dr. Bor Renáta Szegedi Tudományegyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika

2 Colitis ulcerosa terápiája Bal oldali CU-ban: középsúlyos, 5-ASA refrakter (EL1b) és súlyos aktivitás esetén ( ECCO; EL1b). Kiterjed CU-ban: Enyh-középsúlyos aktivitásnál 5-ASA refrakteritás esetén (ECCO; EL1a). Súlyos aktivitásnál (ECCO; EL1b) Műtét Cyclosporin? Biológiai terápia - infliximab, adalizumab - Immunoszupresszánsok - azathioprin, metothrexat, 6-merkaptopurin - Orális kortikoszteroid - prednisolon, metil-prednisolon - Lokális kortikoszteroid Súlyos Középsúlyos Enyhe Lokális vagy szinsztémás 5-aminoszalicilát - mesalazine, sulphasalasine

3 Kortikoszteroidok alkalmazása Akut fellángolás kezelésére, remisszió indukcióra. Hosszútávú kezelésre mellékhatások miatt nem javasolt. Asafv f Pszichés - Alvászavarok - Hangulatzavarok - Psichosis Bőr és lágyrészek - Cushingoid alkat - Hasfali stria - Acne - Hirsutismus - oedema Neurológiai - Neuropathia - Pseudotumor cerebri Kardiovaszkuláris - Hypertonia Vázrendszer - Osteoporosis - Asepticus csontnecrosis - Myopathia Endokrin - Diabertes mellitus - Mellékvesekéreg szupresszió Immun - Lymphopenia - Immunszupresszió - Fals negatív bőrtesztek Szem - Cataracta - Szűkzugú glaucoma Fejlődés - Növekedési zavar

4 2. generációs kortikoszteroidok 2. generációs kortikoszteroid alacsony szisztémás hatással. CYP450 3A enzim segítségével 2 metabolit: 16 α -hidroxiprednisolon és 6β-hidroxibudesonid. Aktivitásuk 1-15%-a az anyavegyületének. 90% first-pass metabolismussal átalaklul a májban. Orális bevitel után magas felszívódás.

5 Budesonid MMX technológiája

6 Terápiás kérdések Biztonságosság Mellékhatásprofil Mellékvesekéreg szupresszió Hatékonyság Felszívódás Budesonid MMX vs. Placebo Klinikai remisszió Nyálkahártya gyógyulás Relapszus késleltetés Kombinációs kezelés

7 Farmakokinetikai vizsgálat Jelölt, 153 Sm-budesonid felszívódása farmako-szcintigráfiával 12 bevont betegnél. A jelöl 153 Sm-budesonid 95,9 ± 4,2%-a elérte colont 4-24 órával a beadás után. Brunner et al, Br J Clin Pharmacol, 2006

8 Cortiment MMX placebo kontrollált és klinikai hatékonysági vizsgálatok Fázis III: RCT, hatékonyság és biztonságosság aktív, 5-ASA rezisztens bal oldali CU-ban. CORE I: fázis III vizsgálat az USA-ban, MC-RCT, remisszió indukció enyhe-közepes CUban 9 mg Cortiment MMX-el. COREII: fázis III vizsgálat (EU, Oroszország, Izrael, Ausztrália) MC-RCT, remisszió indukció enyhe-közepes CU-ban 9 mg Cortiment-MMX-el.

9 Cortiment MMX - pilot vizsgálat (N=36) Bal oldali aktív CU, ahol: CAI 14 és rezisztencia 2 hónap 5-ASA (0-3g/nap) terápiára Cortiment MMX 9 mg/nap (N=17) Placebo (N=15) Cortiment MMX 9 mg/nap (N=13) Cortiment MMX 9 mg/nap (N=13) Colonoscopia biopsziával 4. hét Rectosigmoideoscopia biopsziával 8. hét Eredményesség meghatározása: Klinikai tünetek (CAI 50% csökkenése); Nyálkahártya gyógyulás. Biztonságosság: Adverz reakciók; Laboreltérések és klinikai vizsgálat alapján. D Haens GR et al., JCC, 2010

10 >50% CAI csökkenés a 4. héten 60,00% Terápiás válasz 4. és 8. héten Betegek aránya 70,00% 50,00% 47,06% 40,00% 30,00% 20,00% p=0, ,33% 10,00% 0,00% Cortiment MMX 9 mg/nap Placebo GYORS terápiás válasz! DE: a két csoport között csak TENDENCIÁLIS eltérések láthatóak, szignifikáns eltérés NEM! Ok: kis esetszám. Esetszám növelés szükséges. D Haens GR et al., JCC, 2010

11 Biztonságosság: adverz reakciók ADVERZ REAKCIÓK BETEGEK ARÁNYA Fejfájás 11,86% Hasi fájdalom 8,47% Felső légúti infekció 6,77% Hasmenés, puffadás, influenza 5,08% SÚLYOS GYÓGYSZERHASZNÁLATTAL ÖSSZEFÜGGŐ REAKCIÓ A VIZSGÁLAT SORÁN NEM VOLT. D Haens GR et al., JCC, 2010

12 Biztonságosság: mellékvesekéreg szupresszió A Cortiment MMX nem szuprimálta a mellékvese cortisol termelését! D Haens GR et al., JCC, 2010

13 CORE I és II vizsgálat: remisszió indukció - Kettős vak, placebo kontrollált vizsgálatok nagyszámú beteg bevonásával - Enyhe-középsúlyos CU (CAI 4-10). Legalább 6 hónapja fennáll. Immunszupresszáns 8 héten, szteroid 4 héten, biológiai kezelés 3 hónapon belül. Súlyos vagy szövődményes CU. Sandborn et al., Gastroenterology 2012; Travis et al., Gut, 2014

14 CORE I és II vizsgálat: remisszió indukció - Kettős vak, placebo kontrollált vizsgálatok nagyszámú beteg bevonásával - BEVONT BETEGEK VIZSGÁLATI VÉGPONTOK Klinikai és endoszkópos remisszió a 8. héten: CAI score 1 a rectalis vérzés és székletszám subscore 0 értékével. Endoszkópos eltérés hiánya a score 1 csökkenésével. Budesonid MMX 9 mg Budesonid MMX 6 mg Placebo Asacol 2,4 g Entocort 9 mg Klinikai javulás: CAI score 3 pontos csökkenése. Endoszkópos javulás: Endoszkópos score 1 pontos csökkenése. Tünetmentesség. Hisztológiai gyógyulás. Sandborn et al., Gastroenterology 2012; Travis et al., Gut, 2014

15

16 CORE I és II vizsgálat: Klinikai és endoszkópos remisszió 24% 20% 16% 12% 8% 4% 4,50% p=0, ,40% 8,30% 12,60% Bal oldali colitis esetén: 17,7% vs. 5,8% (p=0,0268). Kiterjed colitis esetén: 13,8% vs. 0,0% (p=0,1350). 0% Placebo Budesonid MMX 9 mg Budesonid MMX 6 mg Entocort 9 mg Sandborn et al., Gastroenterology 2012; Travis et al., Gut, 2014

17 CORE I és II vizsgálat: másodlagos végpontok p=0,0361 p=0,0047 Sandborn et al., Gastroenterology 2012; Travis et al., Gut, 2014

18 CORE I és II vizsgálat: biztonságosság Mellékhatások tekintetében nem volt szignifikáns különbség.

19 Összefoglalás Budesonid MMX az új formulának köszönhetően a vastagbélben is kifejteni hatását alkalmas colitis ulcerosa kezelésére még bal oldali érintettség esetén is. Kettős vak, placebo kontrollált vizsgálatok igazolták hatékonyságát a klinikai és endoszkópos remisszió, valamint tüneti javulás elérésében. Biztonságos: enyhe, kis számú mellékhatás érdemi mellékvesekéreg szupresszió nélkül.

20 Első tapasztalataink a budesonide mmx használatával - Esetismertetések -

21 1. beteg: B.Z éves férfibeteg cm-es eszközhosszig terjedő, bal oldali colitis ulcerosa: 5-ASA monoterápia mellett remisszióban. Azathioprin intolerancia Colonoscopia: sigma disztális részétől krónikus aktivitás novembertől: 5-ASA és budesonid MMX kombinációval komplett remisszió érhető el. Hullámzó intenzitású aktivitási tünetek. Emelt dózisú 5-ASA, szisztémás metilpredinosolon és lokális budesonid hab mellett csak átmenti javulás. 1 éves IFX és 5-ASA terápia: komplett nyálkahártya gyógyulás májusától a hullámzó aktivitás intermittáló, kis dózisú metilprednisolon kezelést tesz szükségessé.

22 2. beteg: K.M éves férfibeteg Budesonid MMX Human anti-α4β7 antitest IFX, 5-ASA, AZA Cyclosporin IFX, 5-ASA, AZA A kezelés mellett a beteg állapota jelentősen javult ugyan, de a tünetei hullámzó aktivitásra utaltak. Komplett remissziót nem sikerült elérni novemberében aktivitási tünetek fokozódtak. Colonoscopia: a bal colonfél csőszerű, 40 cm-es eszközhosszig a nyálkahártya atrophiás, számtalan gyulladásos, fekélyes felszínű pszeudopolyppal ban bal oldali colitis ulcerosa.

23 3. beteg: Sz.I. 54 éves férfibeteg Súlyos, aktív pancolitis ulcerosa Hullámzó intenzitású krónikus aktivitás. Colonoscopia: 70 cm-es eszközhosszig masszív, térképszerű fekélyek, gyulladásos pszeudopolipok. Colonoscopia: 60 cm-es eszközhossztól a bél a csőszerű, nagy összefolyó fekélyek és pszeudopolipok. Colonoscopia Azathioprin (200 mg) mellett folyamatos önkényes metil-prednisolon szedés Infliximab és azathioprin kombinációs kezelés mellett mérsékelt aktivitási tünetek. A beteg önkényesen továbbra is 4-12 mg metil-prednisolont szed. Infliximab kezelés folytatása dupla dózissal.

24 3. beteg: Sz.I. 54 éves férfibeteg Colonoscopia: colon ascendensben apró pszeudopolipok, majd disztál felé súlyosbodó gyulladásos jelek. 40 cm-től összefolyó fekélyek, néhol teljes hámhiányos szakaszokkal.

25 3. beteg: Sz.I. 54 éves férfibeteg Súlyos, aktív pancolitis ulcerosa Hullámzó intenzitású krónikus aktivitás. Azathioprin (200 mg) mellett folyamatos önkényes metil-prednisolon szedés Colonoscopia: 70 cm-es eszközhosszig masszív, térképszerű fekélyek, gyulladásos pszeudopolipok. Colonoscopia: 60 cm-es eszközhossztól a bél a csőszerű, nagy összefolyó fekélyek és pszeudopolipok. Infliximab és azathioprin kombinációs kezelés mellett mérsékelt aktivitási tünetek. A beteg önkényesen továbbra is 4-12 mg metil-prednisolont szed. Colonoscopia Infliximab és azathioprin kezelés mellett budesonid Infliximab kezelés MMX kezelés indul. folytatása dupla dózissal. Metil-prednisolon teljesen elhagyta. Aktivitási tünetei jelentősen javultak.

26 Következtetések Három betegünk kórtörténete alapján azt gondoljuk, hogy a budesonid MMX: Alkalmas lehet 5-ASA-val kombinálva mérsékelt-középsúlyos colitis ulcerosa esetén a komplett remisszió elérésére. Hatékony lehet terápia refrakter bal oldali colitis ulcerosa esetén is, és számottevő klinikai javulást eredményezhet. Szteroid dependens, nehezen uralható pancolitis ulcerosában segíthet a hagyományos szteroidról való leszoktatásban.

27 Köszönöm a figyelmet!