23 éves férfi 2 éves panaszok: 20 kgos fogyás, ismétlődő hányások Megelőző vizsgálatok: multiplex ventricularis ulcus, többszörös szövettani

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "23 éves férfi 2 éves panaszok: 20 kgos fogyás, ismétlődő hányások Megelőző vizsgálatok: multiplex ventricularis ulcus, többszörös szövettani"

Jakab Orsós
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 23 éves férfi 2 éves panaszok: 20 kgos fogyás, ismétlődő hányások Megelőző vizsgálatok: multiplex ventricularis ulcus, többszörös szövettani mintavétel: aspecifikus eredmények Labor: Fe 2.6, CRP 39, htkr 35 Beutalás indikációja: Zollinger- Ellison?

2 Általános tudnivalók IBD = Inflammatory Bowel Diseases (Gyulladásos bélbetegségek) Két fő formája: Crohn betegség (Crohn s Disease CD) és colitis ulcerosa (Ulcerative Colitis UC) Krónikus, ismeretlen etiológiájú megbetegedések Polietiológiás megbetegedések Lefolyás: remisszió és relapsus

3 59 éves nőbeteg 57 kgról 47 kgra fogyott le 3 hónap alatt Étvágytalanság, hányinger Többszörös gastroscopia + biopszia: Vaskos gyulladtnak imponáló redők Hisztológia: enyhén lobos corpus és antrum mucosa részletek

Crohn betegség kezdő életkora betegeink között 60 50 40 30 20 Adats or1 10 0 0-19

4 Crohn betegség kezdő életkora betegeink között Adats or A gyulladásos bélbetegség a fiatal felnőttkor betegsége

5 Pathogenetikai tényezők T cells Genetikailag fogékony egyén NOD2 Környezeti tényezők Bélflóra Hibás immunválasz IBD

6 Genetika CD és az UC komplex polygénes megbetegedések Az első fokú hozzátartozók rizikója a betegség kialakulására 14-15x nagyobb az átlagpopulációnál Etnikai különbségek is a genetika szerepét hangsúlyozzák: Kelet-Európiai (Ashkenazi) zsidók között 2-4x gyakoribb az IBD, mint ugyanazon a helyen élő nem zsidók között A monozygota és dizygota ikerpárok tanulmányozása alapján kimondhatjuk, hogy a genetikai tényezők jelentősége Crohn betegségben nagyobb, és a környezeti tényezőknek is szerep van

7 Genome-wide scan eredményei

8 Crohn betegség molekuláris háttere IBD-1 gén: NOD2/CARD15; 16q12 kromoszóma LPS kötödik a lucinban gazdag régióhoz, majd NFKB aktiválódás következik Két nonsynonymous, single nucleotid polymorphismus (SNPs; Arg702Trp és Gly908Arg) és egy frameshift mutáció (Leu1007fsinsC) leucin gazdag régió károsodása Crohn betegek 20%-ban

9 NOD2 CD lokalizáció Clinical/epidemiologic factor NOD2 composite genotype n / /+ +/+ Allele frequency (%) Ileum only a Ileocolitis a Colon only P Site of disease /, homozygous wild-type; /+, heterozygous; +/+, homozygous mutant; n, number of cases. a P value for difference in allele frequency between ileal disease and pure colonic disease.

10 NOD2 etnikai különbségek, fenotípus

11 A bélflóra szerepe IBD-ben A bélflóra fiziológiás befolyást gyakorol a nyh struktúrára, az epithelialis sejt turnoverre, a nyh immunitásra A gyulladás lokalizációja megfelel a bakteriális kolonizációnak A béltartalom diversiója kedvező hatású, visszaterelés relapsust okoz Germ-free modellek Bakteriális antigénekkel szemben aktiválódott T sejtekkel kisérletes modellben a colitis átvihető más egyedre Bélflóra transzplantáció kedvező hatása Antibiotikumok, probiotikumok kedvező hatása

12 Gyulladásos bélbetegségben megváltozott a bakteriális flóra

13 Tolerancia és gyulladás

14 Effektor és regulátor T sejtek labilis egyensúly Regulátor sejtek Effektor sejtek (TH1 vagy TH2) 5-10% Homeostasis Mucosa gyulladás Bouma Nature Reviews Immunology 2003;3:521-8

15 Crohn betegség # colitis ulcerosa Klinikum: CD: fogyás, hasi fájdalom, perianalis tünetek, hasmenés, hasi rezisztencia, passage zavarra utaló panaszok UC: véres hasmenés (jó közérzettel), tenesmus, véres-nyákürítés, urgens székelési ingerek

16 Néhány tényező összehasonlítása Ulcerative Colitis Crohn s Disease Gyakoriság 11/100K 7/100K Dohányzás Véd Árt OCP használat Nincs rizikó Mérsékelt rizikó Appendectomia Nem véd Protective Monozygota ikrek 8% 67% Dizygota ikrek 0% 20%

17 1. Laza, hasmenéses székletek száma Szorzószá m 2 2. Hasfájdalom mértéke: (0 nincs, 1 enyhe, 2 tűrhető, 3 erős) 5 3. Általános állapot (0 jó, 1 megfelelő, 2 gyenge 3 rossz, 4 tűrhetetlen) 7 4. Észlelt tünetek a héten (0 nincs, 1 van). Láz; Izületi fájdalom; Száj-garat fekély, Szem tünet; Bőr tünet; Végbél repedés, tályog, sipoly; Egyéb sipoly Hasmenés kezelése történt-e? (0 nem, 1 igen) Hasi rezisztencia (nincs, kérdéses, biztos) 0, 20, Hematokrit 6 Férfi: 47- aktuális Htkr Nő: 42 aktuális Htkr 8. Standard testsúly-aktuális testsúly / standard testsúly 100 Értékelés: <150 Inaktív állapot; Mérsékelt aktivitás; Kp aktivitás; >450 Súlyos állapot

18 Colitis ulcerosa # Crohn betegség Felszínes fekélyek Mély fekélyek granuloma crypta abscessus

19 Gyulladásos bélbetegség súlyosságát befolyásoló tényezők A nyálkahártyagyulladás mértéke Betegség kiterjedése Extraintestinalis és intraabdominalis komplikációk Perianalis ill. kismedencei szövödmények

20 Diagnosis - Endoscopia CD: mély, bizarr fekélyek ép területekkel, utcakő rajzolattal

21 Diagnosis - Endoscopia UC: felszínes fekélyekkel járó gyulladás, folytonosan az anustól kiindulva

22 Crohn s Disease Radiologia

23 Kapszula endoszkóp

24 Diagnosztikus alapelvek Gold standard: colonoscopia (kettős kontrasztos irrigoscopia) és szelektív enterographia ( +jejunoscopia) Helyettesítheti ezeket a vizsgálatokat a jövőben: MRI enteroclysis ill. virtuális colonoscopia (értékük egyenlőre még nem tisztázott)

25 Bélen kívüli tünetek csoportosítása Reaktív kórképek Társbetegségek Anyagcsere- és endocrin zavarok Gyógyszer mellékhatások

26 Orális manifesztációk Aphtosus stomatitis: gyakori a betegség kezdetén és akut fellángolásokkor oralis candidiasis: szteroid therápia mellékhatása lehet

27 Mit is akarunk kezelni?

28 Baktériumok Antigének Gyulladás és hámsérülés Probiotikumok Antibiotikumok Aminoszalicilátok Szteroidok Antigén prezentáció Makrofág aktiváció IL-2 TNF-ellenanyagok IL-10 IC AM IFN-γ -1 Immunszuppresszio IL-4 IL-8 IL-12 TNF-α Antigén felismerés CD 4+ T sejt aktiváció Migráció, Adhézió Integrin-ellenanyagok

29 Bizonyítékokon alapuló kezelés u lfasalazin S teroidok A n tibiotik u m ok 6-M P A S A M TXI n flixim ab B u deson ide A dalim u m ab C ertolizu m ab N atalizu m ab Tü n etk on troll B etegség k on troll

30 K orai Infliximab (biológiai kezelés) (Aminoszalicilát) (Kortikoszteroid) Azathioprine Methotrexat Sebészet K ésői S ú lyos Aminoszalicilát Antibiotikum Infliximab Sebészet K özepes Top-down Prednisolone Kortikoszteroid Konzervatív Step-up Azathioprine Methotrexat Budesonide E n yhe Antibiotikum, aminoszalicilát 2 évvel a randomizáció után: 75 vs 21% nyh gyógyulás Hommes Gastroenterology 2005

31 M esalazin e Aktív colitis ulcerosában ª 2006 The Authors, Aliment Pharmacol Ther 23, Aktív Crohn betegségben

32 remisszió fenntartására Crohn betegségben ª 2006 The Authors, Aliment Pharmacol Ther 23,

33 Steroid terápia - alkalmazás Prednisolon mg /tskg Grade A Budesonide ileum + jobb colonfél CD CDAI:300 felett nem hatékony Grade C Parenteralis corticosteroid Methyl-prednisolon Hydrocortison

34 Steroid terápia - ajánlások Súlyosan aktív illetve orális steroidra nem reagáló eseteket kórházban kell kezelni (UC-grade A; CD-grade B) Az effektív dózis mg/nap, vagy 1 mg/tskg/nap methylprednisolone ill mg hydrocortison (Grade A) Randomizált, kontrollált vizsgálatok nem történtek nagyobb dózissal illetve más steroiddal AGA; GASTROENTEROLOGY 2006;130:

35 Steroid terápia - ajánlások Az indukció ideje: 7 14 nap Leépítés üteme: 5 mg hetente a 20 mg/napi szintig, innen 2.5 mg hetente (Grade B). A steroid leépítésének sikertelensége (steroid dependencia) immunszuppresszív ill infliximab kezelés indikációja (Grade A) AGA; GASTROENTEROLOGY 2006;130:

36 Infliximab : TNF blokkolás kedvező klinikai hatású lehet a kisérleti adatok alapján ca2 / infliximab / Remicade Egér (TNF kötőhely) Human (IgG1) Chimera (egér/human) IgG1 monoclonalis antibody κ κ

37 Infliximab: Hatásmechanizmus Biologiai hatás TNF szerepe Anti-TNF hatása Antiinflammat. Disease modifying Cytokin indukció Cytokine chemokin indukció Csökkenti a nyh chemokine expressioját, csökkenti a keringő IL-6-t + - Coagulatio activálása thrombin képződés (IL-6) Csökkenti a thrombin képződés + - Acut fázis válasz acut fázis indukció Csökkenti a CRP szintet + - T-lymphocyta apoptosis Kettős hatás Apoptosis indukció +?/+

38 Az ismételt infúzió hatása a remisszióra Indukciós protokoll:0,2,6 hét Remisszió (%) A reagáló betegek fenntartó kezelése 8 hetente kezdő treatment fázis* Retreatment fázis Hatásvesztés esetén emelés 10 mg/tskg-ra Post-treatment fázis Hét Infúzió *Responder betegek Rutgeerts P et al. Gastroenterology. 1999;117:

39 A kezelés sikerét előrejelző κ tényezők κ Magas CRP-vel járó, biológiailag aktív gyulladás Izolált colon érintettség Nem-sztenotizáló forma Immunszuppresszív szerek együttes adása Frissen diagnosztizált gyermekkori CD Dohányzás Rectovaginalis fisztula

40 fliximab - evidenciák A hagyományos steroid és immunszuppresszív kezelésre nem reagáló aktív CD és UC Fenti kezelésekre túlérzékenységet mutató vagy azt nem toleráló betegek esetében egyéni mérlegelés szükséges AGA; GASTROENTEROLOGY 2006;130:

41 A lymphocyta vándorlás lépései Véráramlás Szabad áramlás Gördülés Adhézió Emigráció Endothel sejt ligand MAdCAM Integrin α4β7 LFA-I ICAM-I Selectin (L,P) Sejt adhéziós molekulák

42 Hagyományos terápia korlátai Sulphasalazin Mesalazine Dózis/időtartam függő toxicitás Budesonid Crohn betegségben nem hatékony Kortikoszteroidok mellékhatások, férfiak 30%-ban oligospermia Kedvező hatás időtartama kérdéses Immunoszuppresszív szerek Lassú hatáskezdet Dózis/időtartam függő toxicitás

43 Mi a baj a biológiai terápiával? Infliximab Többi anti-tnf szer, natalizumab Hatásvesztés Immunogenitás, infuziós reakciók Párhuzamos immunszuppresszio szükségessége Költség Fenntartó kezelés időtartama, dependencia? Kevés adat Potenciális toxicitás Infekciók (pl tbc, listeria) veszélye!

44 Új terápiás céljaink A betegség hosszú távú lefolyásának megváltoztatása A bél nyh teljes és folyamatos gyógyítása Súlyos szövödmények megelőzése A hospitalizációt indokló fellángolások és a műtétek megelőzése A költség/hatékonyság és az életminőség javítása Normál bél funkció!

Hasonló dokumentumok

Az emésztőrendszer megbetegedései II.

Az emésztőrendszer megbetegedései II. Gyomordaganatok az összes rosszindulatú daganatok kb. 20-30%-a Előfordulási gyakoriság: 1. Japán 2. Chile 3. Izland 4. Finnország 5. Magyarország Legkevesebb eset: