IBD Új terápiás lehetőségek a horizonton

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "IBD Új terápiás lehetőségek a horizonton"

Tamás Szekeres
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Oktató Kórháza IBD Új terápiás lehetőségek a horizonton Banai János

2 IBD biológiai kezelés anti-tnf

3 Infliximab-TNF blockolás Áttörés Súlyos, terápia rezisztens CD kezelésében Fisztulázó CD kezelésében Egyéb kezelések: RA, psoriasis, spondylarthropathia Elvi probléma Immunogen Autoimmunogen (>50% ANA)

4 A TNF gátlás Extracelluláris mechanizmus - stnf anti TNF (anti-tnf AT, stnfr) Complement mediated lysis és antitest dependens cytotoxicitas (ADCC) (ETA, ADA, INF képes rá. Certolizumab is kötődik a tmtnf-hez, de csak Fab része van, Fc rész nélkül ezt nem tudja) Intracellularis hatás, tm TNF-hez kötődés következtében apoptosis indukció, cytokin termelés gátlás, növekedés gátlás Clin Immunol

Certolizumab is kötődik a tmtnf-hez, de csak Fab része van, Fc rész nélkül ezt nem tudja)

5 Anti TNF-α történet Infliximab CD indukció, fenntartó Infliximab UC Adalimumab CD Adalimumab UC Certolizumab CD Golimumab - UC

6 Az IBD biológiai kezelése Problémák Túlértékelés Nem gyógyítja meg a betegséget Nem mellőzhető más kezelés, különösen a műtét nem! Alulértékelés Sok esetben hatásosabb más szereknél. Általános szkepszis a CD kezelésében. Helytelen használat

7 Infliximab akut kezelés eredményei Study Targan, Present Hanauer Beteg (dózis, időtartam) 108 (1, 4 hét) 94 (3, 8hét) 573 (1, 2 hét) (1,10 hét) (3, 10 hét) Mg/kg Klin. válasz Infl. Plac. 81% 17% 50% 17% 64% 17% 68% 26% 56% 26% 58% - 62% - 71% - Remisszió Infl. Plac. 48% 4% 25% 4% 25% 4% 55% 13% 38% 13% % - 44% -

hét) Mg/kg 5 10 20 5 10 5 5 5 Klin. válasz Infl. Plac.

8 Klinikai remisszió indukció Crohn-ban Stidham et al: Aliment Pharmacol Ther: (12) Study Drog Követés Kontr.% Anti- TNF% Hanauer 2006.Classic I. ADA 4 hét 9/74 (12,2) 27/76 (35,5) Sandborn GAIN Sandborn Targan 1997, ADA 4 hét 12/166 (7,2) CERTO pegol 6 hét 53/215 (24,6) 34/159 (21,4) 68/223 (30,5) Infliximab 12 hét 2/25 (8,0) 8/27 (29,6)

ADA 4 hét 9/74 (12,2) 27/76 (35,5) Sandborn 2007. GAIN Sandborn 2011.

9 Klinikai válasz indukció Crohn-ban CDAI csökkenés min. 100 Stidham et al: Aliment Pharmacol Ther: (12) Study Drog Követés Kontr.% Anti- TNF% Hanauer 2006.Classic I. Sandborn GAIN Sandborn Targan ADA 4 hét 18/74 (24,3) ADA 4 hét 41/166 (24,7) CERTO pegol 6 hét 71/215 (33,0) Infliximab 12 hét 3/25 (12,0) 38/76 (50,0) 61/159 (38,4) 87/223 (39,0) 13/27 (48,1)

% Anti- TNF% Hanauer 2006.Classic I. Sandborn 2007. GAIN Sandborn 2011. Targan 1997.

10 Klinikai remisszió fenntartása Crohn-ban Stidham et al: Aliment Pharmacol Ther: (12) Study Drog Követés Kontr.% Anti-TNF% Colombel ADA 26 hét 29/ CHARM (17,1) Sandborn 2007.Classic II. Sandborn PRECISE I. Hanauer ACCENT I. ADA 24 hét 9/18 (50,0) CERTO pegol 26 hét 32/329 (9,7) Infliximab 30 hét 23/110 (20,9) 68/172 (39,5) 16/19 (84,2) 47/331 (14,2) 44/113 (38,9)

CHARM (17,1) Sandborn 2007.Classic II. Sandborn 2007. PRECISE I. Hanauer 2002. ACCENT I.

11 Klinikai válasz fenntartása Crohn-ban Stidham et al: Aliment Pharmacol Ther: (12) Study Drog Követés Kontr.% Anti-TNF% Colombel ADA 26 hét 45/ CHARM (26,5) Sandborn 2007.Classic II. Sandborn PRECISE I. ADA 24 hét 11/18 (61,1) CERTO pegol 26 hét 52/329 (15,8) 89/172 (51,7) 16/19 (84,2) 75/331 (22,7)

% Anti-TNF% Colombel ADA 26 hét 45/170 2007.CHARM (26,5) Sandborn 2007.Classic II.

12 UC biológiai kezelés Danese, Aliment Pharmacol Ther (9) ACT I. (48 hét) Placebo n=121 Klinikai válasz n (%) IFX 5mg/kg n=121 ACT II.(24 hét) Placebo n=123 IFX 5mg/kg n= Hét 36 (29,8) 63 (52,1) 32 (26,0) 57 (47,1) 54.Hét 24 (19,8) 55 (45,5 - - Klinikai remisszió n (%) 30. Hét 19 (15,7) 41 (33,9) 13 (10,6) 31 (25,6) 54. Hét 20 (16,5) 32 (34,7) - -

(24 hét) Placebo n=123 IFX 5mg/kg n=121 30.Hét 36 (29,8) 63 (52,1) 32 (26,0) 57 (47,1) 54.

13 UC biológiai kezelés Danese, Aliment Pharmacol Ther (9) Ultra 1 Ultra 2 Klinikai remisszió Plac. N=130 ADA 80/40 N=130 ADA 160/80 N=130 Plac. N=246 ADA 160/80 N= hét 9,2% 10,0% 18,5% sig 9,3% 16,5% sig 52. hét ,5% 17,3% sig Klinikai válasz 8. hét 44,6 % 51,5% 54,6% 34,6% 50,4% sig 52 hét ,3% 30,2% sig

N=246 ADA 160/80 N=248 8. hét 9,2% 10,0% 18,5% sig 9,3% 16,5% sig 52. hét -.

14 Ok? Nem tudjuk Indukció sikertelen Nem megfelelő az indikáció. Pl. szövődményt, vagy túlságosan előrehaladott betegséget kezelünk Nem folytatható a kezelés: Allergia Szövődmény infekció, tályog, szűkület, stb.

15 Mitől lehet sikeresebb az indukció? 1. Az indikáció pontos betartása 2. A beteg lehető legjobb általános állapotának biztosítása (hiányállapot rendezése) 3. Kombinált kezelés (SONIC, UC Succes study)

16 Sikertelen kezelés nem immunológiai ok miatt Leal RF et al: Gut, Anti-TNFα kezelés néhány gyulladás-függő géncsoportot szabályoz (IL6 és IL23p19) függetlenül a terápiás választól A sikertelenség nem a biológiai aktivitás hiányából, hanem a TNFα-dependens gének változásából adódik A refrakter betegekben gének (IL1B, S100AB, S100A9, CXCL2, stb.) transcriptiojának deregulációja áll fenn TNFα rezisztens gén alanlízis alapján feltételezhető, hogy az IL17A a refrakter gyulladás fenntartója A jövő kérdése: IL1B, IL17A lehet terápiás célpont?

biológiai aktivitás hiányából, hanem a TNFα-dependens gének változásából adódik A refrakter betegekben gének (IL1B, S100AB, S100A9, CXCL2,

17 Új lehetőségek

18 A jövő megoldásainak ismerete Crohn-betegség

19 A jövő megoldásainak ismerete Colitis ulcerosa

20 Antiadhaesios molekulák Integrin transmembran receptor Interakciót szabályoz Sejt-sejt Sejt-extracellularis matrix (ECM) Fő funkció A sejtet az ECM-hez kapcsolja Szignál átvitel az ECM-ből a sejtbe

21 Antiadhaesios molekulák Integrin transmembran receptor Befolyásolja a sejt szignált Transmembrane protein kinase Tyrosine kinase receptor Következmény-módosul Sejt növekedés Sejt kapcsolódás Sejt élettartam Sejt differenciálódás Apoptosis

22 Anti-TNFα után! J Dig Dis , Natalizumab (anti-α4 humanizált monoclonalis IgG AT) Αz α4β7 integrin a fvs migracióját szabályozza a keringésből a gyulladásos szövetbe A gyulladás csökkentésével CD-ben hatásos lehetne Szisztémás hatású Fatális szövődmény a progresszív multifocalis leukoencephalopathia, ami fatális JC vírus fertőzés

23 Anti-TNFα után! J Dig Dis , Vedolizumab (anti- α4β7 monoclonalis AT) Humanizált AT Specifikus anti- α4β7 integrin AT Főleg a bél homing T lymphocytákban expresszálódik UC- Klinkai remisszió 6. hétnél 33% (0,5 mg/kg) 1 és 29. nap 32% (2,0 mg/kg) 14% (placebo) CD - Klinikai remisszio 57 napnál 37% (2,0 mg/kg) 21 % (placebo)

24 Leukocyta adhézió gátlás egyebek Vedolizumab anti 4 7 (MAdCAM) integrin antitest Folyamatban: Gemini program Alicaforsen anti- L 2 integrin; oligo-dezoxynucleotid, mely a human ICAM1 messenger RNS-ének 3 végéhez köt.. ((UC-ben jó lehet)) Traficet EN - CCX282-B CCR 9 gátló - első per os alkalmazható SAM

25 Crohn GEMINI study beteg vedolizumab vs. placebo indukció 6 hét szignifikáns különbség a klinikai remisszióban (14,5 vs. 6,8) Nincs különbség a CDAI-100 válaszban és a CRP változásban 461 responder beteg - open label ved. fenntartó kezelés 4 vagy 8 hetente 52 hétig Statisztikailag szignifikáns különbség mindkét csoportban a placeboval szemben a klinikai remisszióban, CDAI-100, szteroid-mentességben is

26 Colitis ulcerosa GEMINI study beteg vedolizumab vs. placebo indukció 6 hét remisszió 47,1 vs. 25,5 (szignifikáns) Open label ved. fenntartó kezelés 4 vagy 8 hetente 52 hétig Remisszio 52 hétnél 41,8% 8 hetente 44,8% - 4 hetente 15,9% - placebo

27 Anti-TNFα után! J Dig Dis , Ustekinumab (IL12/IL23 monoclonalis AT) Th1 és Th17 sejtek differenciálódására hat CD-ben 39% klinikai válasz, placebo 23,5 p=0, 005) Tofacitinib (JAK inhibitor) Janus kinase/signal transducer and activator of transcription Gátlása több citokin gátlását is eredményezi UC -2x15 mg 8 hétig: 78% klinikai válasz (placebo 42%) signifikáns Mellékhatás: influenza, nasopharyngitis, HDL, LDL emelkedés

28 Anti-TNFα után! J Dig Dis , Fontolizumab (anti INF-γ monoclonalis AT) Tocilizumab (anti IL6 receptor AT) Rituximab (anti CD20 monoclonalis AT) Transgenikus probiotikumok

29 Bioszimiler gyógyszerek

Bioekvivalencia vizsgálat Fejlesztési költség: 2-3 m USD Biohasonló készítmény Nagy molekulatömeg (3,5-150 kda) Komplex

30 valsartan Mi a különbség? Generikum Kis molekulatömeg ( Da) Pontosan definiálható kémiai szerkezet Kémiai-gyógyszerészeti azonosság Bioekvivalencia vizsgálat Fejlesztési költség: 2-3 m USD Biohasonló készítmény Nagy molekulatömeg (3,5-150 kda) Komplex 3D struktúra Fizikai-kémiai, biológiai, klinikai hasonlóság A nagymértékű hasonlóság és terápiás egyenértékűség igazolása átfogó nem klinikai és klinikai vizsgálatokkal (comparability exercise) Fejlesztési költség: m USD

31 Biológiai gyógyszerek összehasonlíthatósága Minden biotechnológiai készítmény gyártója köteles igazolni, hogy a gyártási folyamat megváltozása nem befolyásolja sem a termék klinikai biztonságosságát, sem annak hatékonyságát. A komparabilitás bizonyítása nem feltétlenül jelenti azt, hogy a változás előtti és utáni termék minőségi jellemzői azonosak, hanem azt, hogy nagymértékben hasonlóak, valamint hogy a jelenleg meglévő ismeretek elegendőek annak előrejelzésére, hogy semmilyen, a minőségi jellemzőkben bekövetkező különbség nem lesz negatív hatással a gyógyszer biztonságosságára és hatásosságára.

Biohasonló fejlesztés Komplex, állandó ellenőrzést és folyamatos fejlesztést igénylő feladat A referenciatermék gyártása során az évek alatt folyamatos változtatások történnek (új gyártóhely,

32 Biohasonló fejlesztés Komplex, állandó ellenőrzést és folyamatos fejlesztést igénylő feladat A referenciatermék gyártása során az évek alatt folyamatos változtatások történnek (új gyártóhely, léptéknövelés, folyamatfejlesztések) A biohasonló fejlesztők a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető referenciagyógyszer különböző sarzsait analizálják Goal post meghatározás történik A fejlesztés célja: a biohasonló tulajdonságai az originátor életciklusa alatti elkerülhetetlen változások által kijelölt határértékeken ( kapufán ) jóval belül legyenek! McCamish: Worldwide experience with biosimilar development, mabs 3: , Landes Bioscience, March/April 2011

33 IBD kezelés a biológiai szerek korában Csak egyfajta hatásmechanizmusú szer áll rendelkezésre! Nem gyógyítja meg a betegséget és nem mindenkinek hatásos! Egyéni gyógyítás szükséges társszakmák bevonásával. Felvetődhet őssejt vagy mesenchimalis sejt transplantáció (Wordl J Gastroenterol, (5) ) Szerencsére spontán ingadozás is van, ami néha pozitív irányú. Ma már a betegség természetes lefolyásának megváltoztatása is igény.

34 Peng, J. C. et al: Novel agents int he future: Thearpy beyond anti-tnf agents in inflammatory bowel disease. J Dig. Dis D Haens GR. Et al: Future directions in inflammatory bowel disease. J of Crohn s and Colitis, Leiman DA. Et al: Therapy of inflammatory bowel disease. What to expect in the next decade. Current Opin gastroenterol 2014.

Hasonló dokumentumok

A gyulladásos bélbetegségek biológiai kezelése. Dr. Miheller Pál Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika

A gyulladásos bélbetegségek biológiai kezelése Dr. Miheller Pál Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika 1. Miért van szükség biológiai kezelésre? 2. Kinek van rá szüksége? 3. Hogyan határozzuk