Immunpatológiai kórképek biológiai terápiája. Semmelweis Egyetem III. Belgyógyászati Klinika

Átírás

1 Immunpatológiai kórképek biológiai terápiája Temesszentandrási György Semmelweis Egyetem III. Belgyógyászati Klinika

2 Marc Feldmann and Sir Ravinder Maini (Kennedy Department of Rheumatology, London)

3 Szisztémás autoimmun kórképek: SLE Kevert kötöszövetibetegség (MCTD) Antiphospholipid syndroma Sjögren syndroma Polymyositis-dermatomyositis Scleroderma Recidiváló polychondritis Rheumatoid arthritis Seronegativ spondylarthritisek

4 A nagy erek vasculitise Óriássejtes (temporalis) arteritis Takayasu arteritis Vasculitisek A közepes erek vasculitise Polyarteritis nodosa Cutan polyarteritis nodosa Kawasaki betegség Chapel-Hill Klasszifikáció, 1994 A kiserek vasculitise Wegener granulomatosis Churg-Strauss szindroma Mikroszkopikus polyangiitis Bőr leukocytoclasticus vasculitise Henoch-Schonlein purpura Cryoglobulinaemias vasculitis Urticaria vasculitis

5 Szervspecifikus autoimmun betegségek I: Endocrin betegségek: Pajzsmirigy: Hashimoto thyreoiditis, "Silent" thyreoiditis, Basedow-Graves kór, B-G kórhoz társult autoimmun orbitopathia (endocrin ophthalmopathia) Mellékpajzsmirigy: Hypoparathyreosis Mellékvese: Addison kór Hasnyálmirigy: Diabetes mellitus (IDDM, I. Typ.) Gonadok: Azoospermia Hypophysis: Autoimmun hypophysitis (Hypophysis hypofunctio), Polyglandularis autoimmun syndromák. Tápcsatorna: Chronicus atrophias gastritis, Colitis ulcerosa, Crohn betegség, autoimmun chronicus aktív hepatitis, primer biliaris cirrhosis,

6 Szervspecifikus autoimmun betegségek II: Szem: Ophthalmia sympathica, phacogen uveitis, Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, endogén uveitisek. Idegrendszer: Sclerosis multiplex, Myasthenia gravis, Guillan-Barré szindróma, idiopathiás polyneuritis Szív: Postinfarctusos szindróma, autoimmun cardiomyopathiák Vese: anti-gbm-nephritis, Goodpasture szindróma, idiopathiás glomerulonephritisek Vér: Autoimmun haemolyticus anaemiák, gyógyszer indukálta haemolyticus anaemiák, aplasticus anaemiák, Idiopathias thrombocytopenias purpura, immunneutropeniák, Tüdő: idiopathiás tüdőfibrosis Bőr: Psoriasis, pemphigus vulgaris, bullosus pemphigoid, dermatitis herpetiformis, vitiligo, alopecia

7 Immunfarmakonok 1. Nem-szteroid gyulladásgátlók(nsaid) 2. Kortikoszteroidok 3. Allergia elleni szerek 4. Citosztatikumok(cyclophosphamid, Methotrexate, Azathioprin, Leflunomide) 5. Nem citosztatikushatású immunoszuppresszívszerek (CyclosporinA, tacrolimus, mycophenolate mofetil) 6. Egyéb gyulladásgátlók(pl.: Penicillamin, antimaláriásszerek, sulfasalazin, Dapson, Thalidomid) 7. Biológiai terápia

8 Biológiai terápia I Biológiai terápiának nevezünk tágabb értelemben minden olyan kezelést, mely a szervezet biológiai válaszreakcióját befolyásolja valamely behatásra, fertőzésre, daganatra, stb.. Ilyen értelemben biológiai kezelésnek tekinthető a probiotikus kezelés, a féregpetekezelés, vakcináció, őssejt transzplantáció, stb.. Szűkebb értelemben vett biológiai kezelés a monoklonális antitestekkel, vakcinákkal, növekedési faktorokkal történő kezelés. Immunológiai kórképekben biológiai terápia alkalmazásával a gyulladás kialakításában, fenntartásában kulcsfontosságú vegyületek hatása (különböző citokinek, pl.: tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-α), interleukinek), illetve különböző immunsejtek (T- és B-sejtek) működése gátolható. Az effajta immunszuppresszió rendkívül hatékony, oki terápiának tekinthető, viszont komoly mellékhatásai lehetnek.

9 Biológiai terápia II Vakcináció: onkogénvagy potencionálisanonkogénvírusfertőzések ellen (papillomavírus, hepatitis C virus) Toleralizálás: glatiramer acetát (Copaxone) L-Glu, L-Ala és L--Tyr-t tartalmazó random összetételű polimer hasonlít az MBP-hez (Sclerosis multiplex) Citokinterápia és citokinantagonisták: Anakinra(Kineret-IL1 RA, Etanercept(Enbrel-TNFR fúziós protein) Antitest terápia IVIG Autológ őssejt transzplantáció

10 Citokinek fiziológiás és patológiás funkciói sokk szervelégtelenség citokin szint szövetkárosodás psoriasis arthritis ileus colitis betegség depresszió láz anorexia fájdalom ödéma leukocyta toborzás antibakteriális hatás DC-érés egészség fiziológiás hatások JCI ;

11 TNF-alfa Proinflammatorikus cytokin, amit a monocyták, makrofágok és a Th1 CD4+ sejtek termelnek. Befolyásolja a sejtek proliferációját, differenciálódását, általában a működését. Megfelelő stimulus hatására akut fázis választ vált ki, fokozza az IL-1 és IL-6 termelését. Cytotoxikus, szerepet játszik cachexia, szeptikus shock létrejöttében is. A gyulladás egyik fő mediátora, termelésének vagy hatásának csökkentése legalább tüneti javulást idéz elő, amit korábban is kihasználtunk, hosszú ideig nem ismerve az elméleti alapokat. A TNFαtermelést ugyanis nem szelektíven, de gátolják a szteroidok, a cyclosporin, a pentoxyphyllin. Ugyancsak csökkenti a szekréciót a thalidomid, mivel a TNF mrns degradációját fokozza, de ennek terápiás alkalmazását toxicitása korlátozza. A modernebb kezelések lényege, hogy specikus és célzott, melynek alapját az immunológiai eltérések megismerése teremtette meg. Monoclonalis antittesttel blokkoljuk a megtermelődött TNFα-t, vagy receptorkötő neutralizáló proteinnel gátoljuk a hatás bekövetkezését.

12 makrofág T-sejt synovialis sejt gyulladásos citokinek termelését fokozza TNF mátrix lebontó enzimek termelését fokozza, mely porc pusztuláshoz vezet adhéziós molekulák expresszióját fokozza, leukociták ízületekbe vándorlását segíti

13 Biológiai terápiával kezelhető gyulladásos betegségek OEP finanszírozott Rheumatoid Arthritis(RA) Spondylitis Ankylopoetica(SPA) Arthritis psoriatica(ap) Juvenilis Idiopathiás Arthritis(JIA) Plakkos Psoriasis Colitis ulcerosa Crohn-betegség SLE (belimumab) egyéb Systemas sclerosis (SSc) Sjögren-szindróma extraglanduláris tünetei (polyarthritis, vasculitis) [anticd20-rituximab] ANCA asszociált vasculitisek refrakter klinikai kép (, rituximab, IVIG, anti- CD4, ATG) SLE (anti-cd22-epratuzumab) MCTD(TNFαblokád) polymyositis

14 BIOLÓGIAI TERÁPIA REGISZTRÁLT KÉSZÍTMÉNYEI I Infliximab (Remicade) Az infliximab 75%-ban humán, 25%-ban (Fab) egér kiméra monoklonális immunglobulin, mely specifikusan kötődik a humán TNF-hez, a szolubilis mono-és trimerhez és a sejtfelszínen expresszálódó transzmembrán formával egyaránt, így a sejtfelszínen keresztkötéseket is képezhet. Regisztráció hazánkban: RA, SPA és AP reumatológiai indikációkban, IBD. Etanercept (Enbrel) Az etanercept a rekombináns humán TNF-receptor p75 monomerjének két láncából és az emberi IgG doménjéből géntechnológiai úton előállított fúziós protein. Regisztráció hazánkban: RA, JIA, SPA és AP reumatológiai indikációkban. Adalimumab (Humira) Az adalimumab tisztán humán monoklonális anti-tnf alfa ellenanyag (IgG1). Az infliximabhoz hasonlóan specifikus és magasabb affinitású. Három molekulája 3 TNF molekulát kötve stabil komplexet képez. Regisztráció hazánkban: RA, SPA és AP reumatológiai indikációkban, IBD.

15 BIOLÓGIAI TERÁPIA REGISZTRÁLT KÉSZÍTMÉNYEI II Anakinra (Kineret) Az anakinra az interleukin-1 fiziológiás receptor-antagonistájának (IL-1Ra) kissé módosított rekombináns változata. Az IL-1Ra az IL-1 gén harmadik terméke, nagy affinitással kötődik az IL-1 receptorhoz, agonista hatás nélkül. Rituximab (Mabthera) A rituximab egér/humán kiméra monoklonális ellenanyag, amely specifikusan kötődik a B limfociták korai alakjainak (és egyes érett B sejtek) felszínén expresszált CD20 membránfehérjéhez és citotoxikus reakció révén a célsejt elpusztul. Regisztráció: DMARD és TNF-gátló refrakter RA-ban. Abatacept Az abatacept a CTLA4 felszíni limfocitamarker (mely az antigén-prezentáló sejt CD80/CD86 felszíni molekulájához kötődve gátolja a T sejt aktiválódását) és IgG módosított Fc fragmentuma összekapcsolásával képzett fúziós fehérje. Kötődése révén akadályozza a CD28-CD80/CD86 kostimulációt, így a T limfocita aktiválódását. Regisztráció: DMARD és TNFgátló refrakter RA-ban.

16 Kockázatok és mellékhatás I TNF (és Il-1) gátlás legfőbb kockázata az infekció, különösen a latens, szöveti barrierrelelzárt fertőzések aktiválódása, szóródása, a kevéssé virulens, szöveti parazita, opportunista kórokozókra visszavezethető fertőzések megjelenése. Ilyenek elsősorban: tuberkulózis és latens tuberkulózis, rejtett gennykeltő fertőzések (pl. szeptikus endoprotézis, alhasi tályog, thrombophlebitis), egyéb Mycobacterium, Listeriafertőzések, Pneumocystiscariniipneumoniaés coccidiomycosis. A NYHA beosztás szerinti III-IV fokozatú pangásos szívelégtelenség rosszabbodását figyelték meg TNF gátlás alatt. Ezért ilyen esetben a TNF blokád ellenjavallt.

17 Kockázatok és mellékhatás II TNF blokád alatt autoimmun jelenségek, jellemzően gyógyszer-indukált lupus tünetei léphetnek fel (arthralgia, serositis, ANF és anti-dnspozitivitás), melyek reverzibilisek. Szórványosan demyelinizálójelenségeket (sclerosis multiplex rosszabbodása vagy megjelenése), neuropathiákatészleltek, ilyen esetekben a TNF blokád nem ajánlott. Hasonlóan néhány izolált esetben aplasztikus anémia, leukopenia, thrombopenia lépett fel. A malignitás, ide értve a RA-bangyakoribb limfómákat, nem lép fel gyakrabban TNF gátló kezelés alatt. Bár a TNF gátlás alatti terhesség és szoptatás zavartalan volt, terhes és szoptató nők TNF gátlása nem javasolt. TNF-gátló(és B-sejtdepletáló) kezelések után több esetben fulmináns B hepatitist figyeltek meg. A C hepatitis aktiválódásának kockázata is fokozott. Ezért a betegek HBsAgés HCV szerológiai szűrése ajánlott. A HBsAgnegatív betegek védőoltása ajánlott a biológiai terápia megkezdése előtt.

18 TNF szerepe a TBC baktérium elleni védekezésben Granuloma képződés a szervezet mycobactérumelleni védekezésének része TNF mediálja monocitát, limfocitát tartalmaz Stenger, S Ann Rheum Dis 2005;64:iv24-iv28 A granulomák élő baktériumokat tartalmaznak TNF monocita apoptózis indít el

19 TNF blokkolás és TBC TBC előfodulása: 54/ infliximab 28/ etanercept 5,8/ teljes népesség Mycobacterium 50% extrapulmonális forma TNF blokkoló kezelés, TBC rizikó felmérés szükséges! Granuloma

20 Szisztemás lupus erythematosus Jacoud's arthropátia discoid lupus alopécia diffúz proliferatív glomerulonephritis stroke retinavasculitis myelitis transversa Prevalencia 0,05% egypetéjű ikrek konkordancia 30-50% kétpetéjű ikrekben konkordancia 5%

21 Az SLE ARA kritériumai 1. Arc erythema (vespertilio) 2. Discoid lupus 3. Fényérzékenység 4. Nyálkahártyafekély 5. Arthritis 6. Veseérintettség 7. Serositis (pleuritis, pericarditis) 8. Neuro-pszichiátriai tünetek(epilepszia, pszichózis) 9. Hematológiai eltérések (leukopenia, lymphopenia, thrombocytopenia, AIHA) 10. Immunológiai eltérések (anti-dsdns, Anti-Sm, antifospholipid)) 11. ANA pozitivitás Legalább 4 kritérium-nem feltétlenül egyidejűfennállása szükséges (ill. a jelenlévő tünetek más etiológiájának kizárása fontos)

22 Terápiás lehetőségek SLE-ben sifalimumab IFN-α belimumab tocilizumab kostimuláció abatacept rituximab ocrelizumab epratuzumab BG9588 Chan VS et al: cellular and molecular immunology

23