A gyermekimmunológia aktuális kérdései

Átírás

1 A gyermekimmunológia aktuális kérdései Dérfalvi Beáta 2.sz. Gyermekklinika Semmelweis Egyetem Budapest Kötelező szintentartó tanfolyam, Budapest

2 Miről lesz szó? Arthritisek differenciáldiagnosztikája Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Új kezelési lehetőségek

3 Arthritis Arthralgia calor rubor tumor dolor functio laesa

4 Hyperflexibilis ízületek apa és lánya

5 Mechanikai okok Növekedési fájdalom Hypermobilitás szindróma Perthes kór Schlatter-Osgood betegség Meniscus sérülés Szalagszakadás Osteoid osteoma Chondromalacia patellae

6 Lymphoedema, lymphoscintigráfián jobb old ing. nycs aplasiás

7 Akut kezdet, láz, erythema, extrém fájdalom, APR emelkedett, poz. aspirációs lelet: - Szepszis-bakteriális arthritis - Leukémia/tumor - Haemarthrosis trauma/haemophylia /coagulopathia monoartikuláris ANA,szemtünet, bőrtünet:jia -oligo/szisztémás/enthesitis kapcsolt/psoriasis Reiter szindróma Lyme-kór IBD Nelson Practical Strategies nyomán

8 Szeptikus arthritis

9 Lyme arthritis

10 JIA oligo/szisztémás/enthesitishez kapcsolt/psoriasis Reiter szindróma Lyme-kór IBD Oligoartikuláris ( 4 ízület) Parvo B19 Rubeola oltás Mumpsz Enterovírus Hepatitis B HIV Reaktív arthritis Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia, Chlamydia Bőrtünet: Vasculitis, Dermatomyositis, SLE, Psoriasis, Rubeola, Enterovírus, HHV5 Nelson Practical Strategies nyomán

11 13 é lány, Yersinia reaktív arthritis, HLA B27 poz.

12 Migráló, Jones-kritériumok, szerológia: Reumás láz Vírusinfekcióhoz asszociált Lyme-kór Poliartikuláris ANA, RF, autoimmun szerológia, bőrtünetek, csontvelő: JIA szisztémás/poliartikuláris SLE Dermatomyositis MCTD Sjögren Vasculitis (Schönlein-Henoch, PAN) Leukemia Nelson Practical Strategies nyomán

13 Juvenilis idiopathiás arthritis 16 éves kor előtt kezdődő Krónikus ízületi gyulladás (min. 6 hét) Ismeretlen eredetű Tünetekben, lefolyásban, prognózisban, genetikában eltérő, heterogén csoportok Kizárásos diagnózis Prevalencia: 1/1000 Régi nevezéktan:juvenilis rheumatoid arthritis (JRA) és a juvenilis chronicus arthritis (JCA)

14 Csoport neve Gyakoriság (%) Kor (év) Főbb érintett ízületek Jellegzetesség, RF megjelenés ANA + Oligoartikularis < 5 ízület: térd, boka, könyök > 5 ízület: extendált forma 6 hó után - aszimmetrikus nagyízületi - 20%-ban uveitis (ANA pozitív) 75-85% Polyartikularis RF > 5 ízület gyakori TMI RF - 25% Polyartikularis RF > 10 > 5 ízület szimmetrikus kéz kisízületek érintettsége - főként lányoknál, - progresszív korai eróziók, RF + 75% Szisztémás és > 10 Oligo-vagy polyartikularis arthritis, szimmetrikusan, kis-és nagyízületekben is - láz, bőrtünet, nyirokcsomók, hepatosplenomegalia serositis, RF - Enthesopathias ~5 > 8 Sacro-iliacalis ízület Akut uveitis anterior, RF - Arthritis psoriatrica ~ Aszimmetrikus dactylitis nagyízületi és kéz-láb kisízületi érintettség Egyéb arthritis ~ 10? Perzisztáló arthritis máshová nem besorolható 0-10 % negatív lehet pozitív?

15 Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) felosztása (ILAR 2001) Típus Szisztémás arthritis Oligoarthritis Perzisztáló Extendáló RF- polyarthritis RF+ polyarthritis Enthesitishez kapcsolt arthritis Arthritis psoriatica Egyéb arthritis Definició arthritis és láz + egy vagy több tünet: 1. kiütés, 2. lymphadenopathia, 3. hepato- vagy splenomegalia, 4. serositis az első 6 hónapban 1-4 ízület érintett 5 ízület érintett a betegség lefolyása alatt 4 ízület érintett a 6. hónap után az első 6 hónapban 4 ízület érintett, RF- az első 6 hónapban 4ízület érintett, RF+ arthritis és enthesitis vagy arthritis vagy enthesitis + legalább 2 az alábbiak közül: a) sacroiliacalis érzékenység és/vagy gerincfájdalom b) HLA- B27 c)családban HLA-B27 asszociált betegség-morbus Bechterew, Reaktív arthritis (Klebsiella, Yersinia, Shigella, Campylobacter, Salmonella, Chlamydia), Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reiter-kór, Morbus Behcet arthritis és psoriasis vagy arthritis és legalább 2 az alábbiak közül: a) dactylitis, b)körömeltérések c)családban psoriasis egyik kritériumrendszert sem teljesítik, vagy 1 kritériumrendszerbe sorolhatók

16 18 hó, lány, oligo JIA, ANA poz.

17

18 Antinuklearis faktor - IIF

19

20 Precipitatumok cornea hátlapján Posterior synechiák Akut anterior uveitis (SpA) Krónikusan aktív anterior uveitis, cataracta Dr. Dohán Judit

21

22 Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) felosztása (ILAR 2001) Típus Szisztémás arthritis Oligoarthritis Perzisztáló Extendáló RF- polyarthritis RF+ polyarthritis Enthesitishez kapcsolt arthritis Arthritis psoriatica Egyéb arthritis Definició arthritis és láz + egy vagy több tünet: 1. kiütés, 2. lymphadenopathia, 3. hepato- vagy splenomegalia, 4. serositis az első 6 hónapban 1-4 ízület érintett 5 ízület érintett a betegség lefolyása alatt 4 ízület érintett a 6. hónap után az első 6 hónapban 4 ízület érintett, RF- az első 6 hónapban 4 ízület érintett, RF+ arthritis és enthesitis vagy arthritis vagy enthesitis + legalább 2 az alábbiak közül: a) sacroiliacalis érzékenység és/vagy gerincfájdalom b) HLA- B27 c)családban HLA-B27 asszociált betegség-morbus Bechterew, Reaktív arthritis (Klebsiella, Yersinia, Shigella, Campylobacter, Salmonella, Chlamydia), Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reiter-kór, Morbus Behcet arthritis és psoriasis vagy arthritis és legalább 2 az alábbiak közül: a) dactylitis, b)körömeltérések c)családban psoriasis egyik kritériumrendszert sem teljesítik, vagy 1 kritériumrendszerbe sorolhatók

23 5é fiú, RF neg poly JIA

24

25

26 RF poz., poly JIA

27 Smolen & Steiner Nature Rev. Drug Disc. 2, (2003)

28 Rheumatoid arthritis: synovitis, knees (arthroscopic view)

29 Rheumatoid arthritis: synovitis, villous (gross specimen and photomicrograph)

30 Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) felosztása (ILAR 2001) Típus Szisztémás arthritis Oligoarthritis Perzisztáló Extendáló RF- polyarthritis RF+ polyarthritis Enthesitishez kapcsolt arthritis Arthritis psoriatica Egyéb arthritis Definició arthritis és láz + egy vagy több tünet: 1. kiütés, 2. lymphadenopathia, 3. hepato- vagy splenomegalia, 4. serositis az első 6 hónapban 1-4 ízület érintett 5 ízület érintett a betegség lefolyása alatt 4 ízület érintett a 6. hónap után az első 6 hónapban 4 ízület érintett, RF- az első 6 hónapban 4 ízület érintett, RF+ arthritis és enthesitis vagy arthritis vagy enthesitis + legalább 2 az alábbiak közül: a) sacroiliacalis érzékenység és/vagy gerincfájdalom b) HLA-B27 c)családban HLA-B27 asszociált betegség- Morbus Bechterew, Reaktív arthritis (Klebsiella, Yersinia, Shigella, Campylobacter, Salmonella, Chlamydia), Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reiter-kór, Morbus Behcet arthritis és psoriasis vagy arthritis és legalább 2 az alábbiak közül: a) dactylitis, b)körömeltérések c)családban psoriasis egyik kritériumrendszert sem teljesítik, vagy 1 kritériumrendszerbe sorolhatók

31 HLA B 27 poz fiú, reaktív arthritis, anya Bechterewes

32

33

34 Enthesitis sarok, MRI

35 Enthesitis (erosio és csőrképződés) sacroileitis

37 Dactylitis arthritis psoriaticaban

39 2 é lány, oligo JIA, ANA poz, coeliakia

40 Allergia Autoimmun betegségek Malignus betegségek Immundeficienciák

42 Autoinflammatorikus betegségek ÖRÖKLÖTT AR FMF HIDS/MVK def. DIRA AD TRAPS CAPS (CINCA/NOMID, Mucle-Wells, FCU) IDIOPATHIÁS PFAPA Sziszt. JIA Behcet kór Köszvény PIOGÉN CRMO PAPA GRANULOMATÓZUS M. Crohn Blau-szindróma KOMPLEMENT MEDIÁLTA HUS

43 FMF, PAPA CAPS Crohn, Blau NFĸB proinflammatorikus Apoptózis Mevalonsav IC jelátviteli utakat aktivál HIDS/MVKD LÁ Z Amiloid szintézis Dickie et al. Med

44

45 Szisztémás JIA, 15 é fiú

46

47

48 szervspecifikus Poligénes betegségek Monogénes betegségek autoimmun/szerzett immunitás Szervspecifikus autoimmun betegségek IPEX APECED ALPS SLE SM IBD Köszvény Rheumatoid arthritis Sziszt. JIA Autoinflammatorikus betegségek szisztémás autoinflammatorikus/veleszületett immunitás Richard M. Siegel,Peter E. Lipsky Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed. 2008

49 Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) kezelése Csapatmunka, centrumokban Cél: remisszió, betegség/terápia hosszú távú szövődményeinek elkerülése gyógyszer-, gyógytorna, fizioterápia, (ortoped sebészet) Korai agresszív gyulladáscsökkentő kezelés!

50 JIA gyógyszeres kezelése Szisztémás arthritis Oligoarthritis Perzisztáló, Extendáló RF-, RF+ polyarthritis Enthesitishez kapcsolt arthritis Arthritis psoriatica NSAID (naproxen, diclofenac, ibuprofen), Szisztémás szteroid Immunszuppresszív kezelés Biológiai terápia NSAID (naproxen, diclofenac, ibuprofen) Intraartikularis tartós hatású szteroid MTX NSAID (naproxen, diclofenac, ibuprofen) MTX, Salazopyrin, áthidaló sziszt. Szteroid, biológiai terápia NSAID (naproxen, diclofenac, ibuprofen), Salazopyrin,MTX, Intraartikularis szteroid, biológiai terápia ld. polyartikularis/enthesitishez kapcsolt arthritis kezelése

51 NSAID dózisok naproxen **10-(20) mg/kg/nap p.os 2 részletben, (max. 1500mg/nap) ibuprofen (70) mg/kg/nap p.os 3-4 részletben, (max mg/nap) diclofenac 2-3 mg/kg/nap p.os 3 részletben (max 200 mg/nap) indometacin *1-3 mg/kg/nap p.os /per rect. (max 200mg/nap) acetilszalicilsav 80mg/kg p.os. 4 részletben meloxicam *7,5-15 mg/nap p.os.1-2 részletben, (max 0.25mg/kg/nap)

52 Intraartikularis szteroid injekció

53 Biológiai válasz módosító szer Célzott immunmoduláció Biológiai terápia Biologikum Monoklonalis antitest terápia

54 EGÉR HIBRIDOMA In vitro At könyvtár, transgenikus egér Human hibridoma 100% egér 70% human 90% human 100% human IMMUNOGENITÁS Joost Bakker, Genmab. génsebészet

55 Nevezéktan pl. RITUXIMAB ri + tu(m) + xi + mab cél molekula/sejt Tumor tu- Viral -vir-, Bacterial -bac- monoklonalis antitest eredet -xi- kiméra -mo- murine, -zu- humanizált, -u- human

56 RA kezelése régen... immunreguláció Synovia gyulladása Extracellularis matrix fehérjék Ízületi destrukció Szisztémás gyulladás

57 és ma... immunreguláció Synovia gyulladása Extracellularis matrix fehérjék Ízületi destrukció Szisztémás gyulladás

58 Autoimmun gyulladás gátlás Citokin gátló TNF gátló csoport (etanercept, adalimumab) IL-1 gátló (anakinra, canakinumab) IL-6 gátló (tocilizumab) T-sejt gátló (CTLA-4 kötő-abatecept) (B-sejt gátló (rituximab,belimumab)

59 TNF szerepe RA-ban Mediálja a pathologiás gyulladást Mediálja az ízületi destructiót Mediálja a systemás extra-articularis tüneteket Szabályozza a leukocyta migrációban szerepet játszó adheziós molekulák szintjét Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344: Feldmann M. Nat Rev Immunol. 2002;2: Lipsky PE. In: Braunwald E, Fauci A. Harrison s Principles of Internal Medicine. 15th ed. 2001:

60 Biológiai terápia - TNF-α gátló etanercept (ENBREL): rekombináns szolubilis humán TNF- alfa rec Poly-JIA heti 2x0.4 mg/kg sc. Mellékhatások: Lokális, inj. beadási helyén Felső légúti hurutok, tbc aktiválódás! (Neoplasmák, SM-szerű betegség, SLE indukció)

61 Autoimmun gyulladás gátlás Citokin gátló TNF gátló csoport (etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab, infliximab) IL-1 gátló (anakinra, canakinumab) IL-6 gátló (tocilizumab) T-sejt gátló (CTLA-4 kötő-abatecept) B-sejt gátló (rituximab)

62 Abatecept hatásmechanizmusa Abatecept Kostimulatorikus szignál gátlása

63 Hatóanyag etanercept adalimumab abatacept tocilizumab Név ENBREL HUMIRA ORENCIA ROACTEMRA Biokémia Dózis TNF-IgG1 fúziós protein 0.4 mg/kg (max. 25 mg) Anti TNF mab Humán fúziós protein a CTLA-4, ec. Domén+ IgG1 Humán sil-6 és mil-6 Rec mab 40 mg 10 mg/kg 8-12 mg/kg Adagolás Hetente 2x, sc. 2 hetente, sc. 2., 4. hét, majd 4 hetente iv. 2 hetente, iv. Kezelési csoportok Poly/psori/enthe sitis Poly JIA Poly JIA Szisztémás JIA életkor 4 éves/12 éves kortól 7 éves kortól 7 éves kortól 2 éves kortól

64 Ravelli, Martini Lancet, 2007 JIA - Prognózis Betegek 50%-a kerül remisszióba Kevesebb mint 10%-uk kerül legalább 5 évig kezelés nélkül remisszióba Súlyos funkcionális károsodás 2,5-10% (végtaghossz eltérés, csípőfejlődési rendellenesség, micrognathia, növekedés elmaradás, osteoporosis, krónikus iridocyclitis, cataracta, glaucoma, látásvesztés) Sziszt JIA: 50% monociklikus/intermittáló (jó prognózis), de lehet tartósan aktív (izületi destrukció, MAS, amyloidózis) Oligoartikuláris JIA: 6-10 év múlva %-ban remisszió. Polyartikularis JIA: gyakori az erozió. RF+: 5 éven belül súlyos deformáló arthritis, és felnőttkori RA-ba mehet át.

65 Gyermekimmunológiai/ gyermekreumatológiai központok Miskolc GYEK Josa A. Megyei Kh. 2.sz. Gyermekklinika, SE ORFI DEOEC POTE

66