Arthritisek és biológiai terápia

Átírás

1 Arthritisek és biológiai terápia Szamosi Szilvia DE OEC, Reumatológiai Tanszék Háziorvosi Reumatológiai Esték november 20.

2 TÉMÁK Korai arthritis, RA Spondyloarthritisek Köszvény

3 KORAI ARTHRITIS, RHEUMATOID ARTHRITIS

4 KORAI ARTHRITIS- KIMENETEL Nincs betegségspecifikus klinikai, radiológiai, vagy immunológiai eltérés, csak a lefolyás alapján tudunk később diagnózist alkotni! 40-50%-ban spontán remisszió % nem differenciált arthritis % RA Az effektív terápiák elérhetőek, a gyógyulás már nem elérhetetlen! A kérdés: - Mikor tudjuk elkezdeni ezeket? - Kik a magas rizikójú betegek?

5 ARA (ACR) REVIDEÁLT KRITÉRIUMOK (1987) 1. Reggeli izületi merevség >1 óra (>6 hete) 2. Arthritis (synovitis) 3 areában (>6 hete) 3. Kezek (csukló, MCP, PIP) érintettsége (>6 hete) 4. Szimmetrikus arthritis (>6 hete) 5. Rheumatoid csomók 6. Rheumatoid faktor pozitivitás 7. Erosiók vagy juxtaarticularis osteopenia (rtg) Dg.: 4 kritérium jelenléte Cél: Korai stádium, korai arthritis felismerése Korai és célzott terápia személyre szabott orvoslás 2010-ben megalkotott ACR/EULAR klasszifikációs kritériumok

6 ACR/EULAR 2010 Izületi érintettség Pontszám 1 kp. nagy ízület kp.-nagy ízület kisízület kisízület 3 > 10 kisízület 5 Szerológia RF és anti-ccp neg 0 RF+/anti-CCP+ (felső határ-3x) 2 RF+/anti-CCP+ (magas titer, >3x) 3 Synovitis fennállása < 6 hét 0 6 hét 1 < 6 pont nem RA >8 pont RA Acut fázis paraméterek Normál CRP/normál We 0 Emelkedett CRP/emelkedett We 1

7 Magas rizikójú betegek, rossz prognózist jelentő tényezők : női nem rapid kezdet, eleinte is súlyos tartós aktivitás >1 éve magas titerű RF, CRP, CCP rheumatoid csomók korai erosiók, több ízület súlyos általános tünetek HLA-DR4 allélek ( shared epitóp ) extraarticularis jelek (neuropathia, vasculitis, scleritis, pericarditis, stb.)

8 Genetikai predispozíció HLA/non HLA Pre RA ACPA RF Megváltozott T/B sejtes tolerancia TLR/citokin szignalizáció kisiklása RA PATOGENEZIS Környezeti faktorok Pl. dohányzás, infekciók Trigger folyamat Minor trauma? Innate immun mechanizmusok? Vascularis faktorok? Egyéb? synovitis RA fenotípus? Csonterózió? Rokkantság? Atheroma? Extraarticularis tünetek Komplement Citokinek Kemokinek Effektor sejtek Porc degradáció termékei

9 RA KEZELÉS a klinikai tünetek enyhítése a radiológiai progresszió lassítása a funkció, életminőség javítása az atherosclerosis és egyéb komorbiditások prevenciója CÉL: TELJES REMISSZIÓ elérése

10 Fontos a prediktív tényezők figyelembe vétele: Lassú progresszió Gyors progresszió Hagyományos DMARD, Korai agresszív terápia, költséges biológiai terápia indokolatlan!! biológiai terápia indokolt!

11 RA KEZELÉS- EULAR AJÁNLÁS 2010 RA diagnózis = szintetikus DMARD indítása (korán!) Cél: remisszió/alacsony aktivitás 1-3 havonta monitorozás Aktív RA : első kezelés MTX MTX ellenjavallt/intolerancia egyéb DMARD: LEF, SSZ DMARD-naív beteg: GC-tól függetlenül inkább szintetikus DMARD-monoterápia a kombinációval szemben DMARD-mono/DMARD-kombináció mellett GC előnyös, de kezdeti, rövidtávú legyen Első DMARD stratégia nem elég biol. th. megfontolása Elégtelen MTX/egyéb DMARD válasz (+/- GC) biol. th. (TNF-α gátló)

12 Első TNF-gátló sikertelen második TNF-gátló/abatacept/rituximab/tocilizumab (de ne a biosimilair-re váltsunk!) Súlyos, refrakter RA/szint. DMARD ellenjavallat: AZA, CycA, CYC (mono/kombináció) Intenzív gyógyszeres kezelés Tartós remisszió + GC ex. biol. th. leállítás is megfontolandó (DMARD marad) Hosszú tartós remisszió: DMARD óvatos leépítése Rossz prognosztikai markerű, DMARD-naív beteg: MTX + biol. th. Monitorozás betegségaktivitás + strukturális károsodás + komorbiditás

13 BIOLÓGIAI TERÁPIÁS CÉLPONTOK T sejt gátlás Kostimuláció gátló: abatacept B sejt gátlás Anti CD20 monocl.at: rituximab Proinflammatorikus citokin gátlás TNF-alfa gátlók: adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, certolizumab L-1 R gátló: anakinra IL-6 antagonista: tocilizumab

14 TNF-ALFA Gyulladás, fájdalom Krónikus proliferáció, pannus prosztanoidok (PGE2) kemokinek adhéziós molekulák TNF-α fokozott angiogenesis és érfali simaizom proliferatio csökkent synoviális apoptosis Fokozott csontresorptio Porckárosodás

15 TNF-α gátlók Etanercept (Enbrel) Infliximab (Remicade) Golimumab (Simponi) Adalimumab (Humira) Certolizumab pegol (Cimzia)

16 BETEGKÖVETÉS We, CRP, GOT, GPT, vizelet havonta Gyulladásos paraméterek, ízületi status rögzítése: 3 havonta (DAS28) Pulmonológiai konzílium és MRtg: 6 havonta Kardiológiai ellenőrzés 6 havonta (EKG, RR, pulzus, ECHO?) Éberség fenntartása!

17 GONDOZÁS SORÁN ELŐFORDULÓ PROBLÉMÁK Anaemia (normokróm, normocyter) - multifaktoriális Vasfelhasználás zavara SeFe, transferrin Ferritin: < 50 ng/ml vashiány >100 ng/ml krónikus gyulladásos betegség Ineffektiv erythropoesis proinflammatorikus citokinek csontvelő gátló hatása (TNF-α, IL-1β, IL-6) Vvt. fagocitózis (lép, synovium) Gyógyszerek mellékhatása (steroid, NSAID, Mtx, Arava stb) GI vérzés, csontvelődepresszió

18 Hepatikus eltérések Alapbetegséggel, aktivitással társulhat, kiinduláskor is fennáll kezelés mellett javul diff. dg, HCV, HBV! Bázisterápia (Mtx, LEF), NSAID mellékhatás GPT, GOT monitorizálás normál 3x-sa gyógyszer felfüggesztése

19 Pulmonalis eltérések Rheumatoid pleuritis Rheumatoid csomó (diff. dg. Tbc, tumor, gomba infekció) Diffúz interstitialis fibrosis 6% Mtx-pneumonitis acut-subacut tünetek BOOP

20 Infekciók általában: 1.5 %-kal magasabb rizikó RA-ban septicus arthritis 15 %-kal magasabb rizikó RA-ban Acut infectiok - TNFα gátlók felfüggesztése, sz.e. DMARD felfüggesztése Vakcináció TNF élő gyengített kórokozó kontraindikált

21 Műtétek TNFα gátlók felfüggesztése a perioperativ időszakban DMARD felfüggesztése? Mtx lassítja a sebgyógyulást, de a flare is jön Pieringer et al. Clin Rheumatol 2008 apr. Mtx folytatás biztonságos

22 SZÜKSÉGES-E ÚJ TÁMADÁSPONT? Fele azon betegeknek, akik a kezelésre jól reagálnak, 5 éven túl az adott szer hatástalanná válik Az anti-tnf szerekkel szemben képződött neutralizáló antitestek csökkenti a hatékonyságot (noha MTX adásával ez csökkenthető, viszont a compliance emiattrossz

23 TOVÁBBI TÁMADÁSPONTOK Anti IL-6 (tocilizumab) Anti CD20 (rituximab) CTLA4 fuzios protein (abatacept) ÚJ! ORENCIA közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiknél az egyéb DMARD, köztük legalább egy TNF inhibitorral végzett kezelés nem eredményezett megfelelő terápiás választ vagy intoleranciához vezetett. abatacept - metotrexát kombinált kezelést 30 perces intravénás infúzióban 10 mg/tskg adagban

24 ÚJABB LEHETSÉGES CÉLPONTOK Hit the road, JAKs! Az intracelluláris szignalizáció gátlása (kináz gátlás) Janus-associated kinase (JAKs), spleen tyrosine kinase (Syk), phosphodiesterase-4 (PDE4), Bruton's tyrosine kinase (Btk) and phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) Sejtfelszíni receptor, szignalizáció gátlása Migráció, gyulladásos mediátorok kiválasztása

25 BETEGUTAK FONTOSSÁGA Családorvos Első jelentkezés itt diagnózis fontossága Nem rendelhet DMARD-t és biológiai szert Beteg megmarad, időközi kontrollok Területi reumatológus Kezelheti az RA-t, DMARD-t rendelhet Nem mindenki rendelhet biológiai terápiát Időközi kezelések (DMARD, fizio-balneoterápia) mehet Arthritis Centrum Minden lehetőség adott (dg.: CCP, MRI, ther: biol. is) Együttmúködés a háziorvossal, területi reumatológussal Fontos a biol. alkalmas betegek centrumba küldése!

26 SPONDYLARTHRITISEK

27 A SPONDYLOARTHRITIS (SPA) FOGALMA Nem differenciált SpA Juvenilis SpA Arthritis colitis ulcerosában, Crohn betegségben Spondyilitis ankylopetica Reaktív arthritis Arthritis psoriatica Acut anterior uveitis

28 SPONDYLARTHRITISEK FOGALMA Korai nem-radiológiai axiális SpA Reaktív arthritis Arthritis psoriatica Arthritis gyulladásos bélbetegségben Spondylitis ankylopoetica Nem differenciált SpA Dominálóan axiális SpA Dominálóan perifériás SpA

29 AZ ASAS KLASSZIFIKÁCIÓS KRITÉRIUMAI Olyan betegnél, akinél 3 hónapja derékfájás áll fenn és a panaszok kezdete < 45 év Sacroileitis képalkotóval és SpA tünet VAGY SpA tünetek: gyulladásos derékfájdalom, enthesitis (sarok), uveitis, dactylitis, psoriasis, Crohn betegség/colitis ulcerosa, jó terápiás válasz NSAIDkre, családi anamnézisben SpA, HLA-B27, emelkedett CRP. HLA-B27 és 2 másik SpA tünet Olyan betegnél, akinek CSAK perifériás tünete van Arthritis vagy enthesitis vagy dactylitis és 1 SpA tünet: uveitis, psoriasis, Crohn betegség/colitis ulcerosa, megelőző fertőzés, HLA-B27, sacroileitis képalkotóval. VAGY 2 másik SpA tünet: arthritis, enthesitis, dactylitis, gyulladásos derékfájdalom (bármikor), családi anamnézisben SpA

30 ASAS GYULLADÁSOS DERÉKFÁJDALOM KRITÉRIUMAI a szakértői vélemények alapján (krónikus derékfájdalom; n=648) kezdeti életkor < 40 év alattomos kezdet mozgásra enyhül nem javul pihenésre éjszakai fájdalom (felkeléskor enyhül) Gyulladásos gerincfájdalom akkor áll fenn, ha az 5 feltételből 4 teljesül. szenzitivitás: 79,6%; specificitás: 72,4% Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:

31 ARTHRITIS PSORIATICA

32 CASPAR KRITÉRIUMOK The Classification Criteria for Psoriatic Arthritis Jelenlévő psoriasis (2 pont) Anamnézisben szereplő psoriasis (ha jelenleg nincsen bőrtünet; 1 pont) Psoriasis a családi anamnézisben (sem jelenleg, sem anamnesztikusan nincs bőrtünet, 1 pont) Dactylitis (1 pont) Juxta-articularis új csontképzés (1 pont) RF negativitás (1 pont) Köröm dystrophia (1 pont) Ha legalább 3 pontja van a betegnek

33 KÖSZVÉNY

34 ÚJDONSÁGOK EGY RÉGI BETEGSÉGRŐL Új adatok a patogenezisben Nagy epidemiológiai felmérések adatai a társbetegségekről Régi húgysavcsökkentő szerek túlélésre, vérnyomásra, vesefunkcióra hatása Új gyógyszerek megjelenése 2012-ben új ajánlás (ACR) a köszvény kezelésére

35 ÖSSZEFÜGGÉSEK A TÁRSBETEGSÉGEKKEL Arthritis urica + egyéb társbetegségek! Hyperuricaemia: 2,4x-es a mortalitás az átlagpopulációhoz képest Cardio- és cerebrovascularis betegségek Perifériás érbetegség Diabetes mellitus Nem alkoholos májbetegség Kialakulásának kockázata magasabb

36 PATOGENEZIS Nem klasszikus autoimmun betegség Immuno-inflammatorikus~ (szisztémás JIA, Still kór, CAPS) IL-1 Csont és ízületi destrukció

37 Arthritis urica + egyéb társbetegségek! Hyperuricaemia: 2,4x-es a mortalitás az átlagpopulációhoz képest Cardio- és cerebrovascularis betegségek Perifériás érbetegség Diabetes mellitus Nem alkoholos májbetegség Kialakulásának kockázata magasabb

38 DIAGNÓZIS ACR, 1977: MNU kristályok kimutatása obligát feltétel volt, egyéb tünetek relatív kritériumok EULAR 2006: klinikum, laboratórium, tenyésztés és a társbetegségek is fontos szerepet kaptak Az arthritis urica diagnosztikus kritériumai: 6-12 órán belül kifejlődő acut arthritis Típusos megjelenés (recurráló podagra és se hugysavszint emelkedés MNU kristály kimutatása Ismeretlen gyulladás esetén kristályanalízis Száraz punkció során igazolt MNU kristály definitív dg Punktátum tenyésztés G- kórokozóra Norm. se húgysavszint nem zárja ki a köszvényes rohamot Poz. családi anamnézis esetén renális húgysav kiválasztás vizsgálata indokolt Radiológia nem segít a dg. Megerősítésében Társbetegségek keresése

39 KEZELÉS (ACR 2012) Célértékre történő kezelés 360 umol/l Acut roham kezelése: optimálisan 24 órán belül A folyamatban lévő húgysavcsökkentő kezelést nem kell abbahagyni Orális colchicin: 3x0,5 mg/die a roham megszűnéséig GI kockázat vagy intolerancia esetén: etoricoxib (RCT igazolta) Profilaxisban a húgysavcsökkentő kezelés azonnal megkezdhető, első vonalban colchicin 1-2x0,5 mg, vagy NSAID Tünetmentesség esetén legalább 6 hónapig Beteg felvilágosítása, komorbiditások kezelése

40 2012-

41 Köszönöm a figyelmet! DEOEC, Reumatológiai Tanszék - Arthritis centrum honlap: Szakrendelések: Tel:52/ , Hétfő és csütörtök: dr.szűcs Gabriella, dr. Szamosi Szilvia Kedd: dr. Szántó Sándor, dr. Bodnár Nóra Kedd és péntek: dr. Szántó Sándor, dr. Szabó Zoltán/dr. Gulyás Katalin Szerda: Prof. Dr. Szekanecz Zoltán/dr. Horváth Ágnes, dr. Váncsa Andrea Autoimmun és gyulladásos betegségek a fő profil Egyéb terápiarefrakter reumatológiai kórképek, osteoporosis, egyéb belgyógyászati vonatkozású reumatológiai kórképek