Zias J, Mitchell P. Psoriatic arthritis in a fifth-century Judean Desert monastery. Am J Phys Anthropol. 1996; 101:

Átírás

1 Arthritis psoriatica 2011 Dr. Szabó Zoltán DEOEC Belgyógyászati Intézet Reumatológiai tanszék

2 Arthropathia psoriatica (PsA) története Első feljegyzések az V. századból: bibliai lepra, terápia: kolostorba küldés A XIX. század végéig a lepra egyik formájának tekintették Zias J, Mitchell P. Psoriatic arthritis in a fifth-century Judean Desert monastery. Am J Phys Anthropol. 1996; 101: Brockbank J, Gladman D. Diagnosis and management of psoriatic arthritis. Drugs. 2002;62:

3 Arthropathia psoriatica (PsA) története 1979: véletlen megfigyelés: csontvelő transzplantáltak cyclosporin kezelése során meggyógyult a psoriasis Ettől kezdve vált széles körben elfogadottá a psoriasis, mint immun-mediált mediált kórkép.

4 Arthropathia psoriatica (PsA) története

5 Genetika 3 psoriasisos betegből egynek biztosan van psoriasisos rokona. ha az egyik szülő psoriasisos, a gyerekeknek 10% esélyük van a betegségre mindkét szülő érintettsége esetén az esély 50%. HLA-B*2701 to HLA-B*2763 B*2763. HLA-C HLA-DRB1 IL12B IL13 IL23R TRAF3IP2 (Rel/NF-kappaB transcript. factor család).

6 Epidemiológia NIH (National Institutes of Health) adatok szerint csaknem 7,5 millió amerikai szenved psoriasisban (a populáció 2,2 %-a) Világszerte 125 millió psoriasisos van (2-3%) PsA 10-30% 30%-ban jelentkezik a psoriasisos populációban Ez pl. az USA-ban PsA-s s beteget jelent

7 Életminőség Nemcsak kozmetikai probléma A psoriasisos betegek csaknem 60 százalékának jelentősen nehezíti mindennapi életét a betegség Ugyanezt a PsA-ban szenvedők közel 40 százaléka érzi így Súlyosság életminőség Nemi és életkori sajátosságok: fiatal nők sokkal rosszabbul élik meg a betegséget

8 Híres emberek psoriasissal Jason Donovan Art Garfunkel (Simon and Garfunkel ) LeAnn Rimes The 27 year-old singer is part of an awareness campaign funded by the pharmaceutical company Abbott, and run by the American Academy of Dermatology and the National Psoriasis Foundation. CariDee English was born in 1984 in Fargo, North Dakota, USA and she is the winner of Cycle 7 of the America s Next Top Model contest and a fashion model. During the contest English often hid her lesions under clothes before treatment with a Stelera injection every 3 months.

9 Arthropathia psoriatica családi halmozódás genetikai háttér erythema gyulladásos mechanizmus hámló bőreltérések - hyperkeratosis

10 Szeronegativ spondylarthropathiák felosztásasa 1. Spondylarthritis ankylopoetica (SPA) 2. Arthropathia psoriatica(psa) 3. Enteropathiás arthropathia (EA) 4. Reactiv arthritisek (ReA)

11 Arthropathia psoriatica (PsA) definíciója Gyulladásos ízületi betegség Psoriasishoz társul Rheumatoid faktor negativitás Gyakori asszociáció HLA-B27 alléllel Specifikus klinikai jellemzők: Szimmetrikus érintettség Distalis interphalangealis (DIP) ízületi érintettség Dactylitis Enthesitis Gerinc érintettség Moll JM, Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1973; 3:55-78.

12 Psoriasisos bőrtünetek lokalizációja

13 Psoriasisos bőrtünetek lokalizációja

14 PsA - Epidemiológia Prevalenciája: %. 1.2%. Diagnózisa nehéz (pontos kritériumok hiánya) Prevalenciája psoriasisos betegek között: 7-30 % (jelen álláspont: inkább 20-30%) éves kor között kezdődik Férfi: nő arány 1:1, kivéve az axialis érintettséget, itt 6:1 Shbeeb M, Uramoto KM, Gibson LE, O'Fallon WM, Gabriel SE. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, J Rheumatol. 2000; 27: GladmanD. Psoriatic arthritis. In: Isenberg DA, et al (eds) Oxford Textbook of Rheumatology, 3rd edition, Oxford, UK, Oxford University Press, 2004

15 Tyúk vagy tojás? A psoriasis 75%-ban előzi meg az arthritist Az arthritis 15%-ban előzi meg a psoriasist 10%-ban az arthritis és a psoriasis párhuzamosan jelentkezik Mintegy 60%-ban erosiv arthritis alakul ki Mintegy 20%-ban okoz ACR III-IV IV fokú funkcionális károsodást A psoriasis bármely formája vezethet arthritishez Gladman DD, Shuckett R, Russell ML, Thorne JC, Schachter RK. Psoriatic arthritis (PSA)--an analysis of 220 patients. Q J Med. 1987; 62: Gladman DD, Brockbank J. Psoriatic arthritis. Expert Opin Investig Drugs. 2000; 9: Pitzalis C. Skin and joint disease in psoriatic arthritis: what is the link? Br J Rheumatol. 1998; 37:480-3.

16 Pathomechanizmus TNF-α Limfocita TNF-α, IL-1 IL-6, GM-CSF Monocita/makrofág Oszteoklaszt Szinovialis fibroblaszt Kondrocita Metalloproteinázk és más effektor molekulák Ízületi destrukció

17 Pathomechanizmus a synovialis membránban zajló fokozott angiogenezis a TNF-α központi szerepe a synovialis folyadékban ill. enthesisek területén CD8+ T sejtek a synovialis membránban CD4+ T-sejtek jelenléte Szegedi és mtsai: LAM 2008;18(2):

18 Pathomechanizmus destruktív fázis: csontátépülés: RANK (receptor activator of nuclear factor κb) RANK-ligand (RANKL) útvonal. osteoblastok, T-sejtek és csontvelôi stromasejtek felszínén RANKL osteoclastok és osteoclast-prekurzorok felszínén RANK kötôdés: osteoclast-aktiváció fokozott csontreszorpció másodlagos reaktív csontújdonképzôdés Szegedi és mtsai: LAM 2008;18(2):

19 Pathomechanizmus Bőr és ízület kapcsolata: a bôrben lejátszódó folyamatok miatt megemelkedett TNF-α-szint a keringô osteoclast-prekurzorok számát növeli. A prekurzorok a psoriasisos ízületbe jutva RANKL-t expresszáló sejtekkel kerülnek kapcsolatba osteoclast irányú differenciálódás a csontlebontás fokozódása és csontújdonképzôdés az ízület melletti csontállományban Szegedi és mtsai: LAM 2008;18(2):

20 Klinikai jellegzetességek Reggeli ízületi merevség 52% ACR III/IV funkcionális stádium 11% Gyulladásos nyaki fájdalom és merevség 23% Gyulladásos deréktáji fájdalom és merevség 19% Aktívan gyulladt ízületek 97% Deformitások 1 43% Deformitások 5 1 6% Dactylitis 33% DIP ízületi betegség 54% SI rés összenyomási fájdalma 10% Párhuzamos bőr és ízületi aktivitás 35% Iritis 7% Psoriasis vulgaris 94% Psoriasis guttata 4% Köröm léziók 83% Gladman DD, Shuckett R, Russell ML, Thorne JC, Schachter RK. Psoriatic arthritis (PSA)--an analysis of 220 patients. Q J Med. 1987; 62:

21 PsA klinikai alcsoportjai

22 Polyarthritis (30-60%) A szimmetrikus forma a rheumatoid arthritises ízületi mintázatot mutatja: PIP, MCP, MTP, csukló, boka, könyök, térd.

23 Asszimmetrikus oligoarthritis (20-40%)

24 Dactylitis Psoriatic arthritis: sausage digits and rash

25 Psoriatic arthritis: feet (radiograph)

26 DIP arthritis (5-20%) a DIP arthritis gyakran társul ujj és köröm elváltozásokkal asszimmetrikus vagy szimmetrikus gyakran társul disztális erosiokkal jelentős funkcionális rokkantsággal járhat

27 Gerinc/axiális érintettség (3-5%) 5%-ban kizárólag axialis érintettség van 20-40% 40%-ban axialis és perifériás érintettség egyaránt van HLA-B27 asszociáció A betegek tünetmentesek is lehetnek A sacroileitis és a spondylitis asszimmetrikus Spondylitis lehet sacroileitis nélkül is A syndesmophyták nagyok és nem marginálisak

28 Ankylosing spondylitis: early sacroiliitis (radiograph)

29 Ankylosing spondylitis: advanced sacroiliitis (radiograph)

30

31 Arthritis mutilans (5%) Psoriatic arthritis: hands Súlyos erosiokkal s deformitásokkal járhat Jelentős funkcionális károsodáshoz vezet

32 Psoriatic arthritis: hands (radiograph)

33 Extra-articularis articularis jellemzők Köröm elváltozások 80% PsA-ban és 30% psoriasisban Pontozottság, harántirányú redők, onycholysis, hyprkeratosis és sárgulás Szem 20% conjunctivitis 7% iritis (axialis forma és HLA-B27+) Enthesopathia (az ín-csont tapadási hely gyulladása) Achilles ín Plantáris fascia

34 Diagnózis Diagnózis nehézsége (korai és enyhe formák) Diagnózis fontossága (a betegek felének már porc vagy csontdestrukciója van) Diagnózis alapjai: Kórtörténet Fizikális vizsgálat Laborvizsgálatok (inkább egyéb kizárására) Érintett ízületek röntgeneltérései, ill. MRI

35 PsA-ra utaló jellegzetességek PsA vagy psoriasis a családi anamnesisben Asszimmetrikus ízületi érintettség DIP érintettség (osteoarthritis kizárásával) Dactylitis Körömérintettség (>20 kimélyedés) Rheumatoid faktor hiánya Asszimmetrikus sacroileitis és syndesmophyták Röntgenen erosiok osteopenia nélkül

36 CASPAR kritériumok (Classification criteria for Psoriatic Arthritis) Gyulladásos ízületi betegség (perif. ízület, gerinc, enthesis) és 3 kritérium az alábbiak közül: Jelenleg fennálló psoriasis, vagy psoriasis az anamnézisben, vagy a családi anamnézisben Körömérintettség Rheumatoid faktor negativitás Dactylitis jelenléte, vagy dactylitis az anamnézisben Csontújdonképződés radiológiai bizonyítéka (kéz, ill. lábfelvétel) Klinikai tanulmányokban 91,4%-os szenzitivitás és 98,7%-os specificitás Taylor, W. et al. Arthritis Rheum 54, (2006)

37 Diagnózis problémái Korai PsA 6-24 hó probl.: 1. CASPAR krit. hosszú betegségfennállási idejű betegek alapján hozták létre 2. Occult Psoriatic Arthritis : 68% MRI, 32% radiológiai eltérést találtak látszólag ízületi tünettől mentes psoriasisos betegeknél (Palazzi et al. J Rheumatol 2010;37; ) 1558) 3. szubklinikus enthesopathia, beleértve az osteitist is, gyakori psoriasisos betegeknél, akiknél arthritisről nem tudtak. (McGonagle et al, Ann Rheum Dis 2011;70 70:i71-i76i76 )

38 Korai PsA diagnózisa Szcintigráfia korai gyulladásos jelek MSUS (UH (UH)) és MRI enthesitis, synovitis, erosiok vizualizálása

39 Röntgen eltérések Az ízületek asszimmetrikus érintettsége DIP érintettség Erosiok osteopenia nélkül Bolyhos periostealis csontreakciók Csontos ankylosis pencil-in-cup deformitások A distalis percek erosioja (acro-osteolysis) osteolysis) A csontok osteolysise (arthritis mutilansban)

40 Lefolyás és prognosis Ízületi károsodások progressziója 20%-ban alakul ki súlyos betegség Mortalitás csökkenhet a várható élettartam a komorbiditások miatt 15 éves betegség fennállás után a standardizált halálozási arány: 1.62

41 Következmények Romló életminőség Alacsony SF-36 score-okok Magas HAQ (meghaladja a psoriasisos betegekét) Károsodott funkciók Munka elvesztése Korlátozott személyes aktivitás (bőrbetegség!) A fájdalom és a mozgáskorlátozottság, az emotionalis teher egyenenértékű RA-szel Husted JA, Gladman DD, Farewell VT, Cook RJ. Health-related quality of life of patients with psoriatic arthritis: a comparison with patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 45:151-8.

42 A PsA klinikai előrejelzői psoriasisos betegekben amerikai szerzők 1593 psoriasisos beteg esetét vizsgálták között. PsA kumulatív incidencia 1,7-3,1 ill. 5,1% volt évvel a psoriasis dg-t követően. A 30 éves periódus alatt a psoriasisos betegek <10%-ánál észlelték PsA megjelenését A legmagasabb PsA rizikót a fejbőr érintettség, körömeltérések, ill. interglutealis, perianalis laesiok esetén észlelték. Arthritis Rheum (Arthritis Care & Research) vol.61. No.2., February 15, pp

43 Terápia PsA

44 Kezelés: tüneti Bőrápolás Fénykezelés (UVB vagy UVA) Kozmetikumok Gyógyszeres (helyi steroid, helyi NSAID) Mozgásterápia Nyugalomba helyezés Melegítés vagy hűtés Sebészi (ritka)

45 Kezelés: első vonalbeli szerek Kulcsfontosságú kérdés: van-e ízületi érintettség, pl. erosio vagy destructio veszélye Nincs: első vonalbeli szerek NSAID-ok, analgetikumok Intra-articularis articularis steroid injekciók Van: második vonalbeli szerek Csak ízületre hatók Bőrre és ízületre egyaránt hatók

46 Kezelés: második vonalbeli szerek Csak ízületre hatók Sulfasalazine Plaqenil Corticosteroidok* Ízületre és bőrre egyaránt hatók TNF-α inhibitorok Methotrexate Cyclosporin Azathioprine * Ronthatja a bőrtüneteket

47 TNFα blokád PsA-ban Arthropathia psoriatica T sejtek és TNFα kulcsszerepe a bőr és ízületi manifesztációkban TNFα IL1, IL6, IL8, GM-CSF TNFα ízületi károsodás, csontfelszívódás, csontképződés és PG szintézis gátlás, metalloproteináz és PGE 2 indukció TNFα-gátlók

48 TNFα blokád PsA-ban Infliximab *(USA-ban 2005-óta elfogadott a PsA terápiájában és 2006-óta psoriasisban). Etanercept *(USA (USA-ban 2002-óta elfogadott a PsA terápiájában és 2004-óta psoriasisban). Adalimumab *(USA-ban 2005-óta elfogadott a PsA terápiájában és 2008-óta psoriasisban). Golimumab (CNTO 148, Simponi ) *

49 Mi alapján dönthető el, kell-e e TNF gátló? Osztrák adatok: 650 TNF gátlóval kezelt beteg adatainak retrospektív vizsgálata: (408 RA, 93 PsA, 149 AS) Cél: releváns betegség paraméterek definilása, ami alapján a TNF gátló kezelés elkezdésének szükségessége felmérhető. PsA esetében: enthesitis, dactylitis, ill. gerincérintettség megléte bizonyult kulcsfontosságú paraméternek. Ezzel szemben a klinikai vizsgálatok adatai alapján a korábbi NSAID kezelés elégtelensége kevésbé bizonyult fontosnak. Burkhard et al., Clin Rheumatol :

50 Újabb biológiai terápiás lehetőségek PsA-ban Rituximab (anti-cd20): RA-ban és PsA-ban is vizsgálják Abatacept (B7/CD28 interakció gátlás): RA-ban és psoriasisban kedvező hatás Anti-IL-1, anti-il-10, anti-il-15 Alefacept (LFA3/CD2 interakció gátlás): klinikai tünetek és az effektor T-sejtek számának csökkentése Efalizumab (anti-cd11): jó psoriasisban, de PsA fázis II. hiányzó hatás Onercept (p55 TNF-kötő protein): biztató fázis II után jelenleg fázis III. Ustekinumab (Humán anti-il 12/23p40 monoklonális antitest) fázis III. PG102 (anti-cd40 monoklonális antitest; CD40-CD154 CD154 (CD40L) szignalizáció gátlása) fázis I.

51 GRAPPA ajánlás Az infliximab-ot minden tünet kezelésében említi, a jelöltek esetében kizárólagosan javasolja.

52 Biológiai terápia indikációja - OEP Arthritis psoriatica Perifériás érintettség értékelése DAS SDAI Axiális érintettség értékelése BASDAI 40 3 hónap alatti min. 10% progresszió Perifériás érintettség esetén Legalább 3 hónapig adott megfelelő bázisterápia mellett 20 mg/hét MTX 20 mg/nap leflunomid 2000 mg/nap sulfasalasin 2.5 mg/ttkg cyclosporin- A Axiális érintettség esetén Enthesitis: ua. mint SPA- nál

53 Összefoglalás A PsA-ban szenvedő betegek legnagyobb része esetében progresszív ízületi destrukció alakul ki viszonylag rövid idő alatt. Az, hogy a psoriasis legtöbbször megelőzi az ízületi betegséget, lehetőséget ad arra, hogy azonosíthatóak legyenek azon betegek, akiknél legvalószínűbb a PsA kialakulása. A korai PsA felfedezését nehezíti a fenotípusos heterogenitás és a diagnosztikus biomarker hiánya. Képalkotók szerepe (UH, MRI) a korai dg.-ban Kérdőívek psoriasisos betegeknek csont/ ízületi érintettségre vonatkozóan (PASE, ToPAS, PEST). További tanulmányok szükségesek ez utóbbiak, valamint a prognosztikus tényezők vizsgálatára, ill. a korai terápia előnyeinek bizonyítására (mint pl. a BeST RA-ben). Anandarajah, AP. & Ritchlin CT. Nat. Rev. Rheumatol. 5, (2009)

54 ??

55