ARTHRITIS PSORIATICA TERÁPIÁS ÚJDONSÁGOK. UJFALUSSY ILONA dr. HM EK

Átírás

1 ARTHRITIS PSORIATICA TERÁPIÁS ÚJDONSÁGOK UJFALUSSY ILONA dr. HM EK

2 GRAPPA ajánlás az AP kezelésére

3 GRAPPA treatment guidelines for psoriatic arthritis (2006, Kavanaugh, et al. ) BETEGSÉG MEGJELENÉSE INDÍTÁS II. FOKOZAT III. FOKOZAT PERIFÉRIÁS ARTHRITIS NSAID INTRAARTICULA RIS SZTEROID DMARD: MTX, CsP, SSZ, LEF BIOLÓGIAI TERÁPIA ENTHESITIS NSAID SZTEROID INJECTIO DACTYLITIS NSAID SZTEROID INJECTIO BIOLÓGIAI TERÁPIA BIOLÓGIAI TERÁPIA AXIALIS MEGJELENÉS BŐR ÉS KÖRÖMELVÁL- TOZÁSOK NSAID FIZIOTERÁPIA BIOLÓGIAI TERÁPIA KÜLSŐ PUVA/UVB MTX, CsA, BIOLÓGIAI T.

4

5

6 Hatásmechanizmus RA psoriasis AP adalimumab TNF-α gátlás X X X etanercept TNF-α gátlás X X X infliximab TNF-α gátlás X X X golumimab TNF-α gátlás X X certoluzimab TNF-α gátlás X X X toculizumab IL6R X ustekinumab IL12/23 X X abatacept Co-stimuláció gátlás X Fázis II III efaluzimab CD11a X alefacept CD2, LFA3 X Fázis II rituximab CD20 gátlás X Fázis I

7 Fejlesztés alatt álló molekulák hatásmechanizmus Psoriasis Arthritis psoriatica Apremilast Foszfodieszteráz 4 gátlás Fázis III Fázis III Secucinumab IL-17 A Fázis III Fázis III Tofacitinib JAK gátlás Fázis III Fázis II brodalumab IL-17 A, IL-17 F és IL-25 Fázis II Fázis II ALD-518/BMS IL-6 gátlás Fázis II AMG827 IL-17R gátlás Fázis II Itolizumab CD6 gátlás Fázis III preklinikai Ixekizumab IL-17 gátlás Fázis III preklinikai Avent TNF-α gátlás preklinikai preklinikai

8 Certoluzimab/Cymzia

9

10 1:1:1 Randomization RAPID-PsA Trial Design to Week Active PsA patients* who had failed 1 DMARD (and could have failed 1 anti-tnf ) Placebo Placebo escape:patients who failed to achieve 10% decrease in both TJC and SJC at both Wk14 and Wk16 were randomized at Wk16 to receive CZP 200mg Q2W or CZP 400 mg Q4W following loading dose Loading Dose 400 mg Wk 0,2,4 LD n=138 LD n=135 n=136 Week 16 Placebo escape LD LD Loading Dose 400 mg W 24, 26, 28 LD LD n=30 n=29 Loading Dose 400 mg Wk 16, 18,20 RAPID-PsA is the first report of a biologic in PsA to include patients with prior anti-tnf exposure CZP 200 mg Q2W sc CZP 400 mg Q4W sc CZP 200 mg Q2W sc CZP 400 mg Q4W sc CZP 200 mg Q2W CZP 400 mg Q4W MED/2014/CIMZIA/01 Screening Double-blind Week 0 24 Week 12: Primary clinical endpoint: ACR20 approximately 20% of patients in this study had failed an anti-tnf *as defined by the CASPAR criteria SJC: swollen joint count; TJC: tender joint count Adapted from Mease PJ et al, Arthritis Rheum 2012;64(Suppl 10):2613.

11 RAPID-PsA Trial Outcomes PASI75 Response at Weeks 12 and 24 Subgroup of patients with psoriasis involving 3% body surface area at baseline MED/2014/CIMZIA/01 * * Responde ers (%) * * *p < CZP vs. PBO; LOCF; 61.6% RS; NRI Adapted from PJ Mease et al, Ann Rheum Dis. Epub Aug 28.

12 RAPID-PsA Trial Outcomes ACR Response at Week 24 by Prior Anti-TNF Exposure * * CZP prior anti-tnf (n=54) CZP no prior anti-tnf (n=219) PBO prior anti-tnf (n=26) PBO no prior anti-tnf (n=110) MED/2014/CIMZIA/01 Responde ers (%) * * * CZP combined PBO CZP combined PBO CZP combined ACR20 ACR50 ACR70 PBO *p < 0.001; p CZP vs. PBO; NRI Adapted from PJ Mease et al, Ann Rheum Dis. Epub Aug 28.

13 RAPID-PsA Trial Outcomes Radiographic Progression by Baseline mtss Score Change from baseline in mtss at Week 24 MED/2014/CIMZIA/01 LS mean chang ge in mtss * * * * * mtss score at baseline n= *CZP vs. PBO p<0.05; Linear extrapolation Adapted from PsA001 Post-hoc Table & BL mtss > 6 - PBO adapted from van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(suppl 3):678. Abstract SAT0281.

14 RAPID-PsA Trial Outcomes HAQ-DI Change from Baseline at Week 24 MED/2014/CIMZIA/01 Mean change from bas seline in HAQ-DI No prior anti-tnf Prior anti-tnf n= p<0.05 CZP vs. PBO; LOCF; RS Adapted from Gladman D et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(suppl 3):670. Abstract SAT0260.

15 MED/2014/CIMZIA/01 Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) During the Entire 24-wk DB Period TEAE Placebo* (n=136) n(%) CZP 200 mg Q2W (n=138) CZP 400 mg Q4W (n=135) Any TEAE 92 (67.6) 94 (68.1) 96 (71.1) TEAEs by intensity Mild 74 (54.4) 78 (56.5) 77 (57.0) Moderate 49 (36.0) 47 (34.1) 45 (33.3) Severe 2 (1.5) 7 (5.1) 7 (5.2) Drug-related TEAEs 37 (27.2) 39 (28.3) 41 (30.4) Serious TEAEs 6 (4.4) 8 (5.8) 13 (9.6) Serious infections and infestations 1 (0.7) 2 (1.4) 2 (1.5) Discontinuations due to TEAEs Permanent discontinuation 2 (1.5) 4 (2.9) 6 (4.4) Temporary discontinuation 19 (14.0) 30 (21.7) 25 (18.5) Death 0 1 (0.7) 1 (0.7) Safety set; *Placebo escape at Week 16; Myocardial infarct; Sudden death of unknown cause Adapted from PJ Mease et al, Ann Rheum Dis. Epub Aug 28

16 USTEKINUMAB/STELARA human, IgG monoclonalis antitest, ami a az IL-12 és 23 közös p40-es egységéhez kötődik

17 USTEKINUMAB/STELARA

18 Pathogenesis of PsA Activated osteoblasts Productive changes Productive changes Adapted from: McInnes IB, Schett G. N Engl J Med. 2011;365(23): ; Nograles KE, et al. Nat Clin Pract Rheumatol. 2009;5(2): Maeda S, et al. Int J Rheumatol. 2012;2012:

19 Osteoclastogenesis: role of IL-23 and IL-17 Inflammation TNF-α, IL-1 etc. RANK Op RANK Osteoclast IL-17 RANKL IFN-γ IL-4 RANKL IL-6 TGF-β IL-23 Osteoblast or synovial fibroblast Th17 Op: Macrophage/osteoclast precursor. Th1 Th2 Sato K, et al. J Ex Med 2006;203(12):

20 IL-12 and IL-23 szerepe AP-ben AP-s betegek szérumában az IL-12/IL-23p40 szint emelkedett Állatmodellekben (collagen-induced arthritis)az IL- 12/IL-23 szerepe bizonyított: IL-12/IL-23p40 knock-out egerek rezisztensek az arthritisre 2 Az IL-12 gátlása az arthritis súlyosságát fokozza 3 Fázis II vizsgálatok eredménye azt mutatta, hogy az anti-il12/23 terápia pozitív hatással van a APben szenvedő bőr és ízületi tüneteire 4 1. Szodoray P, et al. Rheumatology. 2007;46:417-25; 2. Murphy CA, et al. J Exp Med. 2003;198(12): Malfait AM, et al Clin Exp Immunol. 1998;111:377-83; 4. Gottlieb A, et al. Lancet. 2009;373(9664):

21 IL-23 szerepe spondyloarthritisekben (SpA) Az IL-23-t jelenleg kulcsfontosságúnak tartjuk in spondyloarthritisekben Egérmodellekben az IL-23: Fokozza az enthesisekben a gyulladást, azáltal, hogy az enthesiskben rezidens (CD3 + CD4 CD8 )ly-kat IL-17 és IL-22 termelésre serkenti Egyéb gyulladásos jelek nélkül is képes a klasszikus, spondylarthritisekre jellegzetes szisztémás tünetek reprodukálására Sherlock JP et al. Nat Med Jul 1;18(7):

22 Role of IL-23 and enthesis-resident T cells in disease development Psoriasis Adapted from: Lories RJ, McInnes IB. Nat Med Jul 6;18(7):

23 Ustekinumab PSUMMIT I és PSUMMIT II Fázis 3 multicentrikus, randomizált, kettős vak,, placebo-kontrollált vizsgálat, az ustekinumab hatásosságának és biztonságosságának mérésére PSUMMIT II korábban már anti-tnfα gátlóval kezelt betegeken McInnes IB et al. EULAR, Berlin, Germany, June 6-9th, 2012

24 Ustekinumab Study endpoints Elsődleges végpont: ACR20 válasz a 24, héten Másodlagos végpont ACR50/70 válasz HAQ-változás enthesitis and dactylitis index változása McInnes IB et al. EULAR, Berlin, Germany, June 6-9th, 2012.

25 Ustekinumab PSUMMIT I-II study design Placebo-controlled Week 16 EEs Blinded Active Treatment Ustekinumab 45 mg Wks 16, 20, 28 q12 wks (Pbo wk 24) Follow- Ustekinumab 90 mg Wks 16 q12 wks (Pbo wks 20, 24) up Group 1 (n=205) Ustekinumab 45 mg Wks 0, 4 q12 wks (Pbo wks 20, 24) Group 2 (n=204) R Ustekinumab 90 mg Wks 0, 4 q12 wks (Pbo wks 20, 24) Group 3 (n=206) Placebo Ustekinumab 45 mg Wks 24, 28 q12 wks Week Last Dose McInnes IB et al. EULAR, Berlin, Germany, June 6-9th, KavanaughA, et al. Poster presented at the ACR/AHRP Annual Meeting, Nov 2012, Washington DC. Abstract L4.

26 Ustekinumab Treatment response at Week 52 PSUMMIT I ACR20 ACR50 ACR Patients (%) (n=184) (n=194) (n=189) (n=189) (n=205) (n=204) (n=189) (n=205) (n=204) 0 Placebo ustekinumab 45 mg Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Kavanaugh A, et al. Poster presented at the ACR/AHRP Annual Meeting, Nov 2012, Washington DC. Abstract L4.

27 Ustekinumab HAQ responders at Week 24 and Week 52 PSUMMIT I Week 24 Week * 47.8 * Patients (% %) Patients (% %) Placebo (n=206) Placebo ustekinumab 45 mg (n=189) HAQ response: 0.3 point improvement from baseline Ustekinumab 45 mg (n=205) Ustekinumab 90 mg (n=204) *p<0.001 Kavanaugh A, et al. Poster presented at the ACR/AHRP Annual Meeting, Nov 2012, Washington DC. Abstract L4.

28 Ustekinumab Median percent change from baseline in enthesitis scores at Week 24 and Week 52 PSUMMIT I and PSUMMIT II 0 (n=137) (n=140) (n=148) 0 Week 24 1 PSUMMIT I 0 (n=122) Week 52 2 (n=133) (n=142) 0 (n=73) 0 PSUMMIT II Week 24 3 (n=72) (n=76) 20 Median change (% %) p= p< p= p= Placebo Placebo ustekinumab 45 mg Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Enthesitis scoring based on Modified MASES Index. Includes only randomized patients with enthesitis at baseline. 1. McInnes IB, et al. Presented at EULAR Congress, June 6-9th 2012, Berlin, Germany. OP Kavanaugh A, et al. Poster presented at the ACR/AHRP Annual Meeting, Nov 2012, Washington DC. Abstract L4. 3.Ritchlin CT, et al. ACR/AHRP 2012, November 10-14, Washington, DC, USA. Abs 2557.

29 Ustekinumab Median percent change from baseline in dactylitis scores at Week 24 and Week 52 PSUMMIT I and PSUMMIT II 0 (n=92) 0 Week 24 1 (n=99) (n=95) PSUMMIT I 0 (n=86) Week 52 2 (n=97) (n=91) 0 (n=38) PSUMMIT II Week (n=48) (n=41) 20 Median change (% %) * 70.8 * Placebo Placebo ustekinumab 45 mg Ustekinumab 45 mg 1. McInnes IB, et al. Presented at EULAR Congress, June 6-9th 2012, Berlin, Germany. OP Kavanaugh A, et al. Poster presented at the ACR/AHRP Annual Meeting, Nov 2012, Washington DC. Abstract L4. 3.Ritchlin CT, et al. ACR/AHRP 2012, November 10-14, Washington, DC, USA. Abs Ustekinumab 90 mg *p<0.001

30 PSUMMIT I Ustekinumab Biztonságosság 52. hét EE & CO (PBO 45 mg) UST 45 mg UST 90 mg Patients treated, n Avg. duration of f/u, wks Avg. exposure, no. of administrations Patients with AEs 78 (41.3%) 137 (66.8%) 132 (64.7%) Patients with Infections 39 (20.6%) 77 (37.6%) 84 (41.2%) Patients with SAEs 10 (5.3%) 12 (5.9%) 7 (3.4%) Through Week 52: No Patients cases of with TB, 1 opportunistic serious infections, 1 or (0.5%) malignancies were 2 (1.0%) reported 2 (1.0%) infection There were 3 MACE events: 2 MIs in PBO 45 mg group, 1 CVA in the UST 45 mg group, and no events in the UST 90 mg group. All MACE events will need to be adjudicated Patients with 1 malignancy Kavanaugh A, et al. Poster presented at the ACR/AHRP Annual Meeting, Nov 2012, Washington DC. Abstract L4.

31 Ustekinumab Aktiv PsA-ban szenvedőkben az ustekinumab Szignifikánsan csökkenti az ízületi gyulladás tüneteit Javítja a fizikai állapotot Csökkenti az enthesitis és dactylitis indexet Az ustekinumab és a placebo biztonságossága hasonló volt. McInnes IB, et al. Presented at EULAR Congress, June 6-9th 2012, Berlin, Germany. OP0158. Ritchlin CT, et al. ACR/AHRP 2012, November 10-14, Washington, DC, USA. Abs 2557.

32 REMSIMA Infliximab biosimilar SPA-ban, RA-ban törzskönyvezéshez összehasonlító vizsgálatok Extrapolált törzskönyv AP-ben

33 Apremilast Acetamide, (C22H24N2O7S) Szájon át szedhető Foszfodieszteráz gátló (PDE4): camp-amp átalakulását irányító enzim, ami az inflammatorikus és antiinflammatorikus citokinek networkjéért felelős intracellurláris jelátvitelben játszik fontos szerepet

34

35 C22H24N2O7S Apremilast

36 Apremilast psoriasisban és AP-ben

37 PALACE-study Randomizáció: 1:1:1 16. héten 24. héten: mindenki

38 PALACE study APR20 APR30 PBO/APR20 PBO/APR30 (N=168) (N=169) Week16, 24 Week 16, 24 (N=54, N=23) (N=53, N=24 ACR20 63,0 54,6 48,9 63,2 40,5 65,2 ACR50 24,8 24,6 22,7 31,6 21,1 39,1 ACR70 15,4 13,8 2,3 10,5 10,5 21,7

39 Mellékhatások % PBO (N=495) APR 2x20mg (N=501) APR 2x30mg (N=497) diarrhea 14 (2,8) 63 (12,6) 82 (16,5) nausea 23 (4,6) 50 (10,0) 80 (16,1) fejfájás 23 (4,6) 42 (8,4) 57 (11,5) Felsőlégúti infekció 15 (3,0) 35 (7,0) 30 (6,0)

40 1 halál: multiorgan failure: APR 20) nem volt opportunista infekció, lymphoma, vasculitis, ill. TBC nem volt különbség a cardiovascularis eseményekben, RR változásban, a malignitásokban, ill. a laboratóriumi eltérésekben % PBO APR 2x20 mg APR: 2x30 mg SAE 3,8 % 3,4 % 3,8%

41 Interleukin 17A ea. Secucinumab

42

43 AIN 457 A2206 Kettősen vak, placebo kontrollált, 24 hetes Fázis II 3 országban, 11 centrumban Endpoint: ACR 20, 50, 70, DAS28, PsARC MASES, LDI, PASI Beválasztás: év között, legalább 3 duzzadt és nyomásérzékeny ízület, VAS: > 40 Legalább 3 hónapos megelőző DMARD kezelés

44 AIN 457 AIN 457 2x10mg/kg N=28 Placebo N= 14 Összesen N=42 Befejezte 25 (89,2%) (83,3%) (71,4%) Megszakította 3 (10,7%) 4 (28,6%) 7 (16,7%) Megszakítás oka: hatástalan 2 (7,1%) 3 (21,4%) 5 (11,9%)

45 Elsődleges végpont 6.héten AIN457 2x10 mg/tskg N=23 Placebo N=13 szignifikancia ACR20 9 (39%) 3 (23%) P=0,2731 ACR50 4 (17%) 1 (8%) P=0,3946 ACR70 2 (9%) 0 P=0,4016 PsARC 10 (43%) 5 (38%) P=0,5255

46 24. héten AIN 457 placebo 2x10 mg/tskg ACR20 10 (43%) 2 (8%) ACR50 4 (17%) 1 (9%) ACR70 3 (13%) 1 (9%) PsARC 11/22 (50%) 4 (36%

47 LDI AIN457 2x10 mg/kg N=24 Placebo N=13 Induláskor Összesen 6. héten héten 2 6 8

48 PASI AIN457 Placebo Összesen 2x10 mg/kg N=24 N=13 Induláskor Átlag (SD) 3,5 2,4 3,1 6. Héten Átlag (SD) 1,0 3,1 1,7 24. Héten Átlag (SD) 1,2 3,6 2,0

49 Mellékhatások Szervrendszerek szerint AIN457 2x10 mg/tskg (N=28) Placebo N=14 összesen 26 (92,9%) 11(78,6%) infekciók 16 (57,1%) 7 (50,0%) gastrointestin. 12 (42,9%) 3 (21%) idegrendszeri 9 (32,1%) 1 (7,1%) mozgásszervi 8 (28,6%) 7 (50%) általános 8 (28,6%) 2 (14,3) bőr-subcutan 7 (25,0%) 1 (7,1%)

50 SNP varicációk és betegválasz 1) PsA patients carrying at least one rs "T" allele (referred to herein as the "PsA non-response allele"), which is linked to TRAF3IP2 (TRAF3 interacting protein 2), display reduced response relative to PsA patients that do not carry any rs "T" allele (i.e., patients homozygous for the rs "C" allele); 2) PsA patients carrying at least one HLA-DRB1 *04 allele (referred to herein as a "PsA response allele") display improved response to secukinumab relative to PsA patients that do not carry any HLA-DRB1 *04 allele; and 3) PsA patients carrying at least one TNFSF15 (Tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 15) rs "A" allele (also referred to herein as a "PsA response allele") display improved response to secukinumab relative to PsA patients that do not carry any rs "A" allele. Methods of treating psoriatic arthritis (psa) using il-17 antagonists and psa response or non- response alleles WO A1

51

52 TL1A SNP rs allele hatása PsA-ban szenvedő betegek szekukinab kezelésre adott válaszára

53

54 Tofacitinib JAK4 gátlás RA-ban törzskönyvezte az FDA, EMEA nem Psoriasis Fázis II vizsgálat Ap-ben: publikáció még nincs