A biológiai terápia lehetőségei autoimmun mozgásszervi kórképekben

Átírás

1 A biológiai terápia lehetőségei autoimmun mozgásszervi kórképekben Dr. Poór Gyula Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Semmelweis Egyetem, Budapest Quintess Tudásközpont, Budapest november 17.

2 Immun-mediált gyulladásos betegségek (IMID) Rheumatoid arthritis Juvenilis idiopathiás arthritis Polyszisztémás autoimmun kórképek Szeronegatív spondarthritisek Behcet-kór Gyulladásos bélbetegség Psoriasis Uveitisek Definitív etiológia hiánya Hasonló/közös dysregulált immunválasz Gyulladásos szövetkárosodás Allergia Cardiovascularis kórképek Neuromuscularis kórképek IDDM Csontbetegségek (?) Öregedés (?) Hasonló terápiás/biológiai terápiás hatékonyság

3 A rendszer-szintű orvostudomány (systems medicine) ígéretei (4P) Prediktív Betegségvalószínűségek megadása genetikai tesztekkel (mutációk) és DNS chipekkel (génexpresszió) Preventív Hajlamosító tényezők esetén életmódváltoztatás, genetikai tanácsadás (recesszív monogénes bet.) Proaktív (participatory) Beteg és családjának aktív részvételével Perszonalizált Személyre szabott terápia és gyógyszerrendelés (farmakogenomika)

4 A gyógyszeres kezelés szintjei és lehetőségei a reumatológiában Etiológiai kezelés Antibiotikumok infekt folyamatokban D-vitamin pótlás osteomalaciában és egyéb hormonpótlás A mozgásszervi betegséget indukáló gyógyszerek elhagyása Patogenetikai kezelés Betegségmódosító innovatív szerek arthritisekben, kötőszöveti betegségekben, osteoporosisban és arthrosisban Célzott biológiai terápia, mérsékelt perszonalizációval Tüneti kezelés Gyulladáscsökkentők (kortikoszteroidok, nem-szteroidok, és egyebek) Fájdalomcsillapítók Adjuváns szerek

5 Sir Ravinder Maini (jobbra) és Marc Feldmann a Kennedy Institute-ban

6 A biológiai terápia lehetőségei autoimmun mozgásszervi kórképekben A biológiai terápia jellemzői, szakterületi felhasználása Gyulladásos reumatológiai kórképek patogenetikai célpontjai Hatásmechanizmus, szerkezet Terápiás hatékonyság Gyakorlati alkalmazás A közeljövő új biológiai gyógyszerei Európai és hazai elterjedtség

7 Biológiai terápia Innovatív, célzott kezelés biológiai/immunológiai (nem kémiai) gyógyszerekkel A molekulák a patogenezisben fontos sejttermékekre (pl. cytokinek) vagy aktivált sejtekre (T- vagy B-lymphocyták) hatnak Biotechnológiai úton előállított fehérjék (többnyire monoklonális ellenanyagok)

8 Transzgenikus technológia

9 A biológikumok felhasználása a medicina különböző szakterületein Reumatológia (rheumatoid arthritis, juvenilis idiopathiás arthritis, spondylitis ankylopoetica, arthritis psoriatica, SLE, stb.) Onkológia (lymphomák, melanomák, egyéb daganatok) Gastroenterológia (colitis ulcerosa, Crohn-betegség) Bőrgyógyászat (psoriasis, stb.) Neurológia (sclerosis multiplex, Alzheimer-kór, stb.) Pulmonológia (asthma bronchiale, allergia, stb.)

11 Rheumatoid arthritis (RA) és juvenilis idiopathiás arthritis (JIA)

12 Az aktivált Th-sejtek szerepe a celluláris (Th1 ) és humorális (Th2 ) immunválasz elindításában RA-ban X,Y,Z IL-1 IL-12 IL-18 antigén prezentáló sejt TH0 IFN-γ IL-4 TH1 TH2 IL-4, 10, 13 TNF IL-1 IFNγ IL-2 IL-12 macrophagmonocyta synoviocyta BLy Pl autoellenanyagok rheumatoid faktor antifilaggrin TNF-α IL-ok MPs, PGE2, etc gyulladás, szövetkárosodás Th - T helper sejt IL - interleukin IFN-γ - gamma interferon MPS - metalloproteinázok PGE2 - prosztaglandin E2 Bly - B lymphocyta TNF-α - tumor necrosis factor α Pl - plazmasejt direkt sejt-sejt kontaktus

13 A TNF-α központi szerepe a gyulladásban és a szövetkárosodásban RA-ban Synovialis gyulladás, fájdalom prosztanoidok (PGE 2 ) kemokinek adhéziós molekulák TNF-α IL-1, 6, 8,12, 15-18, 22, 23 Kr. synoviális proliferatio, pannus fokozott angiogenesis és érfali simaizom proliferatio, csökkent synoviális apoptosis Fokozott csontreszorpció Porckárosodás RANKL-RANK rendszer mátrix metalloproteinázok, aggrekanáz

14 Spondylitis ankylopoetica klinikai és radiológiai képe

15 A TNF-α mrns fokozott expressziója SpA okozta sacroileitisben TNF-α mrns

16 Arthritis psoriatica bőr és ízületi elváltozásai

17 Az IL-23 valamint a Th17 által termelt IL-17 és IL-22 szerepe az epidermális gyulladásban és hyperplasiában psoriasisban Psoriaticus plaque Epidermális keratinocyta Cytokin aktivált keratinocyta Epidermális remodelling Keratinocyták termelte proinflammatorikus cytokinek Circulus vitiosus immunocyták IL-6 kemokinek toborzás Aktivált Cytokin aktivált keratinocyta Pre-psoriaticus bőr Nickoloff B.J.: Nature Med, :

19 A reumatológiában jelenleg használt biológikumok hatásmechanizmusa Cytokinek gátlása TNF-α -gátlók mab infliximab/remicade adalimumab/humira golimumab/simponi pegylált mab certulizumab pegol/cimzia szolubilis TNF-α receptor etanercept/enbrel IL-6 R gátló tocilizumab/roactemra RANKL-gátlás denosumab/prolia Sejtfelszinen ható molekulák T-sejtek B-sejtek abatacept/orencia rituximab/mabthera TNF=tumor necrosis factor, IL=interleukin, mab=monoclonal antibody RANKL= RANK ligand

20 A TNF-α-gátlók különböző típusai Kimerikus monoklonális ellenanyag Humán ellenanyag Humán rekombináns receptor/fc fúziós protein Pegylált humanizált fragment Fab CDR p75 receptor V L V H C H 1 C k Fc Fc C H 2 C H 3 PEG PEG 75% Humán 100% Humán 100% Humán 95% Humán Infliximab Remicade Adalimumab Humira Golimumab Simponi Etanercept Enbrel Certolizumab pegol Cimzia Egér Humán CDR = Complementarity-determining region PEG = Polyethylene glycol

21 A Magyarországon forgalomban lévő TNF-α-gátlók legfontosabb jellemzői Etanercept (Enbrel) Infliximab (Remicade) Adalimumab (Humira) Golimumab (Simponi) Certulizumab pegol (Cimzia) Szerkezet solubilis TNF-α receptor+ IgG 1 humán rekombináns fúziós protein egér+humán kiméra anti- TNF-α monoklonális antitest humán anti-tnf-α monoklonális antitest humán IgG1 anti- TNF-α monoklonális antitest Féléletidő 4,8 nap 9,5 nap nap 12 nap 14 nap humanizált anti- TNF-α monoklonális antitest pegilált Fab része Adagolás 25 mg heti kétszer vagy 50 mg heti egyszer sc. injekció 3-5 mg/ttkg iv. infúzió 0., 2., 6. héten, majd 8 hetente 40 mg kéthetente egyszer sc. Injekció 50 mg havonta egyszer sc. Injekció 200 mg kéthetente egyszer (első három alkalommal 2x200 mg) sc. Injekció Indikáció JIA, RA, SpA, arthritis psoriatica, psoriasis RA, SpA, arthritis psoriatica, psoriasis, RA, SpA, arthritis psoriatica, psoriasis, RA, SpA, rthritis psoriatica, RA Crohn betegség, colitis JIA, Crohn ulcerosa betegség, cholitis ulcerosa

22 Az IL-6 immunológiai és egyéb szisztémás hatásai Akut fázis fehérjék, hepcidin termelés Hepatocytak Megakariocyták érése Autoantitestek termelése, hypergammaglobulinaemia B-sejtek T-sejt aktiváció (Th17, Treg ) IL-6 Thrombocytosis Adhéziós molekulák expressziója Osteoclast aktiváció Monocyta, macrophag differenciáció

23 Tocilizumab: humanizált anti-il6r monoklonális antitest Gátolja mind a membrán-, mind a szolubilis IL-6 által közvetített jelátvitelt sil-6r IL-6 mil-6r Sejtmembrán gp130 Gátolt szignál transzdukció Smolen et al. EULAR 2007 Barcelona Spain. Oral OP0117

24 A Th sejt teljes aktivációjához szükséges kostimuláció (második szignál) blokkolása abatacepttel T h sejt CD 28 receptor CTLA-4 (high avidity receptor) CD 80/86 CTLA-4 Ig fúziós protein Antigén prezentáló sejt (macrophag, monocyta, dendritikus sejt, synoviocyta-a, B-lymphocyta )

25 A rituximab (anti-cd20 monoklonális antitest) hatásmechanizmusa a CD20+ B-sejteken 1. Ellenanyag-függő, sejt- mediált cytotoxicitás (ADCC) 2. Komplement-függő cytotoxicitás (CDC) Makrophag 1 3. Apoptosis indukálása B-sejt Komplement kaszkád B-sejt 2 CD20 rituximab 3 Apoptosis B-sejt lysis

26 Fontosabb reumatológiai indikációjú, elsődlegesen nem TNF-α-gátló biológiai terápiás szerek főbb jellemzői Anakinra (Kineret) Rituximab (Mabthera) Abatacept (Orencia) Tocilizumab (RoActemra) Szerkezet rekombináns human IL-1 receptor antagonista egér+humán kiméra anti- CD20 monoklonális antitest rekombináns humán CTLA-4+IgG1 fúziós IL-6 receptor elleni humanizált antitest protein Féléletidő 4-6 óra 5-19 nap nap 14 nap Adagolás 100 mg naponta egyszer sc. injekció 2db 1000 mg iv. infúzió 2 hetes intervallummal 8-12 mg/ttkg iv. infúzió a héten, majd mg/ttkg iv. infúzió kéthetnte. hetente Indikáció RA TNF-α gátlóra refrakter RA RA RA

27 Az osteoblast által regulált osteoclast differenciálódás M-CSF Osteoclast progenitor Proliferáció és Differenciálódás RANK RANKL OPG Prefuziós osteoclast Túlélés és fúzió Cytokinek (TNFα, IL-1,6,11, 17) Growth factors (FGF s, TGF s ) Hormonok (PTH, 1,25-D 3, glukokort.) PGE 2 Mechanikus stressz Egyéb (LPS, endotoxin, etc) Osteoblast RANKL RANKL OPG Aktiválódás Osteoclast RANK RANK: receptor activator of nuclear factor κb RANKL: receptor activator of nuclear factor κb ligand OPG: osteoprotegerin TNF: tumor necrosis factor IL:interleukin 1 M-CSF: makrofág-colonia stimuláló faktor Aktivált osteoclast FGF: fibroblast growth factor TGF: transforming growth factor PTH: parathormon PGE 2 :prosztaglandin E 2 LPS: lipopolyszaccharidok

28 Célzott biológiai terápia osteoporosisban RANKL RANK Osteoblast RANKL elleni monoklonális antitest Denosumab Osteoclast RANK: a nukleáris faktor κb-t aktiváló receptor RANKL: RANK ligand Gergely P., Poór Gy.: Lege Artis Medicinae 2007, 17: 1-8.

30 Elérhető terápiás célok RA-s betegek esetén A klinikai remisszió/alacsony betegségaktivitás fenntartása A strukturális károsodás megelőzése A komorbiditások kockázatának csökkentése A funkcionális károsodás megelőzése A munkaképesség és a társadalmi részvétel fenntartása A hosszútávú egészségfüggő életminőség maximalizálása

31 A strukturális/radiológiai károsodás megelőzése

33 A biológiai terápia javallatai Biztos diagnózis A hagyományos bázisterápia ellenére (methotrexát, leflunomid) a betegség tartósan magas aktivitást mutat (disease activity score, DAS > 5,1) A hagyományos bázisterápiát toxicitás miatt nem lehet folytatni

34 A biológiai terápia ellenjavallatai Akut vagy krónikus infekció (aktív/latens tuberculosis, opportunista és egyéb fertőzések) NYHA szerinti III-IV stádiumú szívelégtelenség Tisztázatlan haematológiai vagy májbetegség Malignus megbetegedések öt éven belül Lymphoproliferatív betegség gyanúja Demyelinizáló betegség vagy SLE Terhesség/szoptatás

35 Biológiai terápia előtti kötelezően elvégzendő feladatok Betegtájékoztatás, beleegyezés Laboratóriumi vizsgálatok: teljes vérkép, vizelet, elektrolitok, májfunkció, anti-nukleáris (ANA) és anti- DNS antitest Tuberculosis kizárása (tuberculin teszt vagy IGRA/kvantiferon, fizikális vizsgálat és mellkasröntgen) Hepatitis (B, C) szűrés

36 A biológiai terápia monitorozása Havonta rutin laboratóriumi vizsgálat Mellékhatások klinikai monitorozása Félévente mellkasröntgen és kardiológiai vizsgálat Hatásosság megítélése a klinikai aktivitás csökkenése (háromhavonta), illetve a radiológiai progresszió lassulása (egy év után) alapján

38 Régi célpontok régi biologikumok: Bioszimilerek Struktúra, jellemzők Aminosav szekvencia, poszttranszlációs modifikáció (pl. glikozilációs mintázat), 3D struktúra Funkcionális azonosság az originátor molekulával (azonos klinikai indikációban és dózisban) Szükséges klinikai gyógyszervizsgálatok a hatékonyság, biztonság és az immunogenitás kimutatására Gazdasági előnyök Hatékonyabb előállítási folyamatok Elsődleges bioszimiler célpontok Infliximab, etanercept, rituximab

39 Régi célpontok új biologikumok Interleukinok Canakinumab anti-il-1β mab; CAPS és köszvényes roham Olokizumab B-sejtek anti-il-6 mab; RA Ofatumumab/Arzerra humán anti-cd20 mab; RA Anti-CD19 mab; RA Belimumab/BenLysta humán anti-blys/baff mab; SLE, RA Atacicept anti-blys és anti-april recombináns fúziós protein (a TACI membrán receptoron); SLE, RA Osteoclastok Anti-RANKL nanobody

40 Anti-RANKL nanobody két anti-rankl domént egy anti-albumin domén köt össze, jól penetráló kis molekula, erős RANK gátló, OP indikációban I. fázis anti-rankl anti-rankl anti-albumin

41 Új biológiai terápiás célpontok Interleukinok Ustekinumab/Stelara IL-12 /IL-23 elleni humán monoklonális ellenanyag; RA, PsA Secukinumab IL-17A elleni humán monoklonális ellenanyag; RA, PsA További IL-ok (IL-20, IL-21, etc.) T reg sejtek Dendritikus sejtek Kemokinek, adhéziós molekulák, angiogenezis G-CSF és GM-CSF Adipocyták és adipocytokinek

42 Mavrilimumab, a GM-CSF receptor-α elleni humán monoclonális ellenanyag RA-ban (fázis I. vizsgálat) G.R. Burmester, E. Feist, M. A. Sleeman, B. Wang, B.White, F. Magrini: Ann Rheum Dis. Online, published on May 25, 2011 as /ard

43 Adipocytokinek szerepe RA-ban és más gyulladásos kórképekban E. Neumann, K.W. Frommer, M. Vasile, U. Müller-Ladner: Arthritis Rheum :

44 Az intracelluláris szignál transzdukció gátlása kémiai (szintetikus) molekulák per os adagolás RA, PsA Syk inhibitor: Fostamatinib R mrns cytokinek nucleus JAK inhibitor: Tasocitinib/Tofacitinib (XELJANZ) Immunsejt membrán (macrophag, T-, B-sejtek)

46 A biológiai terápián lévő RA-s betegek aránya az Európai Unióban 2011-ben EU átlag 12,5% Nyugat/Észak Európa 14,5% Magyarország 7 % Közép-kelet Európa 3-4%

47 Nemzeti Arthritis Program Magyarországon (2004) Arthritis/biologiai centrumok hálózata (21) A biológiai gyógyszerek 100%-os finanszírozása Nem restriktív szakmai irányelvek Orvosok, nővérek és betegek folyamatos képzése Lobby tevékenység, sajtótámogatás

48