Reumatológiai terápia problematikája

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Reumatológiai terápia problematikája"

Andrea Kozmané
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 Reumatológiai terápia problematikája Dr. Szekanecz Zoltán DEOEC Reumatológiai Tanszék Debrecen MAGYOSZ, Budapest, április 20.

2 Reuma vs CVD, daganatok Szakma Közvélemény finanszirozók Arthritisek Biológiai kémiai terápia Autoimmun kórképek orphan disease Arthrosis Betegségmódosítás(?) vs NSAID

3 Reuma vs CVD, daganatok Szakma Közvélemény finanszirozók Arthritisek Biológiai kémiai terápia Autoimmun kórképek orphan disease Arthrosis Betegségmódosítás(?) vs NSAID

4 A kezelés céljai Tünetek csökkentése (fájdalom, duzzanat, fáradtság, ízületi merevség) NSAID, szteroid Károsodás csökkentése, struktúra megőrzése (rtg, MRI) DMARD (MTX), 20% refrakter Funkció megőrzése Halálozás csökkentése Életminőség megőrzése Klinikai remisszió Célzott terápia Albers JMC et al. Ann Rheum Dis ;60: Grassi W et al. Eur J Radiol ;27(suppl 1):S18 S24.

Funkció megőrzése Halálozás csökkentése Életminőség megőrzése Klinikai remisszió Célzott terápia

5 AZ IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI MA MOLEKULÁRIS TERÁPIA SEJTTERÁPIA KÉMIAI BIOLÓGIAI GÉNTERÁPIA FEHÉRJE METABOLIT ELLENANYAG CITOKIN CÉLPONT SEJT - FOLYAMAT

6 TERÁPIÁS ELLENANYAGOK Anti-CD20 (B cell lymphoma, RA) Anti-TNF (RA, CD, SPA) Anti-ERB2 (Breast cancer) Anti-VEGF (Angiogenesis) Anti-TNF (RA, CD, SPA)

7 AZ ELLENANYAGOK AZ OLTÓANYAGOK UTÁN A MÁSODIK LEGNAGYOBB GYÓGYSZER CSOPORTOT KÉPVISELIK Carter Nature Reviews Immunology 6, (May 2006) doi: /nri1837 Ellenanyag lebomlás, kiürülés Antigén kötő és végrehajtó funkciók Szövetekbe való eljutás

Immunology 6, 343 357 (May 2006) doi:10.

8 ÉRPÁLYA CHEMOTAXIS SYNOVIUM Chemokinek GYULLADÁS TNF-α Lymphocyta Endothelium ADHÉZIÓS MOLEKULÁK ANGIOGENESIS MMP DESTRUCTIO Anti-infl. (IL-10) Porc és csont

9 Anti-TNFα szerek Molekula Chimerikus anti-tnf mab Infliximab IgG 1 TNF-receptor p75- IgG 1 Etanercept IgG 1 Teljesen humán anti-tnf mab Adalimumab, golimumab PEGylált humanizált anti-tnf Fab-fragmens Certolizumab PEGol

IgG 1 Teljesen humán anti-tnf mab Adalimumab,

10 Biológiai terápia célpontok Genetikai meghatározottság - Infectio-TLR anti-tlr (?) Sejtbevándorlás-adh-angiogenezis natalizumab, vitaxin (integrinek CCR1, CCR5 inh, VEGF antag. DC (APC)-T sejt-kostimuláció abatacept (CTLA4-Ig) acd40l, acd40 T sejtek-sejtaktiváció-szignálok acd4, CAMPATH Tyr kinase inhibitorok B sejtek-autoantitestek rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, epratuzumab Synovitis-macrophagok-cytokinek atnf, ail-6r, ail-1, ail-1r, IL-1Ra, ail-17, ail-23 Fibroblastok-pannus-apoptosis sfasl géntranszfer Destruktiv folyamatok denosumab (arankl), ropg

DC (APC)-T sejt-kostimuláció abatacept (CTLA4-Ig) acd40l, acd40 T sejtek-sejtaktiváció-szignálok acd4, CAMPATH Tyr kinase inhibitorok B

11 Lehetőségek Első vonal Magyarországon elérhető Etanercept (Enbrel) szolubilis p75 TNF-R Infliximab (Remicade) kiméra anti-tnf mab Adalimumab (Humira) humán anti-tnf mab Nem érhető el Anakinra (Kineret) IL-1Ra protein Második vonal Anti-CD20 mab (rituximab, MabThera) Anti-IL-6R mab (tocilizumab, Actemra) Abatacept (CTLA4-Ig fuziós protein, Orencia)

érhető el Anakinra (Kineret) IL-1Ra protein Második vonal Anti-CD20 mab (rituximab,

12 Problematika 1. Kezdetben állati eredetű mab CD3, CD4, CD25: mind leállt sulyos anafilaxia, shock, halálesetek Rövid tartamú hatás (prolongálni) methotrexate-tal folytatni PEGylatio Mellékhatások-kockázatok (rövid-hosszú) Rövid: infectio, tbc, allergiás reactiok Hosszú: tumorok, autoimmunitás, demyelinisatio Nem kurativ 10-15% semmire sem reagál (ACR90 nincs)

halálesetek Rövid tartamú hatás (prolongálni) methotrexate-tal folytatni PEGylatio

13 Problematika 2. Túl korai Túl késői Gyulladás destrukció uncoupling Kombináció? Nem homogén betegcsoport Biomarkerek? Költségek volumenkorlát Első-második vonal Szakmai vs financiális?

14 Biológiai terápia: egyéb arthritisek SPA (Morbus Bechterew) Infliximab, etanercept, adalimumab Psoriasisos arthritis (PsA) Infliximab, etanercept, adalimumab Psoriasis + Efalizumab (anti-lfa-1 integrin) Alefacept (LFA-3-Ig fuziós protein) Juvenilis idiopathiás arthritis polyarticularis forma etanercept

adalimumab Psoriasis + Efalizumab (anti-lfa-1 integrin) Alefacept (LFA-3-Ig

15 Biológiai terápia és komorbiditások Arthritis társbetegségek Bőr (psoriasis) Szem (uveitis) Bél (IBD) Krónikus komorbiditások - kockázatok Vascularis hatások Lymphomák tumorok Demyelinizáció Autoimmun betegségek

16 A TGN1412 anti-cd28 monoklonális ellenanyag Fázis I. vizsgálata során észlelt citokin vihar Suntharalingam G, Panoskaltsis N. N Engl J Med Sep 7;355(10): Hat egészséges fiatal önkéntes férfit (egy kutatóhellyel kötött szerződés keretében) egy Fázis I. klinikai vizsgálatban a T-limfociták közvetlen aktiválására képes TGN1412 jelű, új szuper-agonista hatású anti-cd28 monoklonális ellenanyaggal kezeltek. Egyetlen intravénás adag beadását követően 90 perccel mind a hat kezelt egyedben a pro-inflammatórikus citokinek gyors indukciójával járó szisztémás gyulladási reakciót észleltek, melyet fejfájás, izomfájdalom, szédülés, hasmenés, kiütések, értágulat és vérnyomáscsökkenés kísért. Az infúziót követő óra után mind a hat beteg kritikus állapotba került, amit a tüdők sejtes infiltrációja és károsodása, vese elégtelenség és általános intravaszkuláris koaguláció idézett elő, majd 24 órán belül a limfociták és monociták súlyos és váratlan eltűnése következett be. Mind a hat beteget intenzív osztályra szállították, ahol intenzív cardio-pulmonáris (beleértve a dialízist) ellátásban részesültek, magas dózisú metil-prednizolont és anti-il-2 antagonista ellenanyagot kaptak. Két betegben elhúzódó kardiovaszkuláris sokk és akut légúti distress szindróma alakult ki, ők 8 és 16 napig tartó intenzív szervi kezelést igényeltek. A többféle citokin felszabadulásával járó szindróma evidens lefolyása ellenére mind a hat beteg túlélte a kritikus tüneteket. A klinikai tünetek lefolyásának 30 napig való követése patogének, endotoxin, vagy más kórkép jelenléte nélkül kialakult szisztémás gyulladásos válasz szindróma létrejöttét igazolták.

klinikai vizsgálatban a T-limfociták közvetlen aktiválására képes TGN1412 jelű, új szuper-agonista hatású anti-cd28 monoklonális ellenanyaggal kezeltek.

17 Standardizált Mortalitási Ráta (SMR)

18 EULAR recommnendation Recommendations Level of evidence Strength of recommendation RA, like diabetes, should be considered as a high-risk condition for CVD. This also applies for AS and PsA, albeit that the evidence for this is more limited. The increased risk appears to be due to both an increased prevalence of traditional risk factors and the inflammatory burden. Adequate control of disease activity is necessary to lower the CVD risk (best evidence for anti-tnf treatment and MTX treatment). Cardiovascular risk assessment is recommended for all patients with inflammatory arthritis, i.e. RA, AS and PsA, and should be carried out according to National Guidelines at least annually. Risk assessments should be repeated when anti-rheumatic treatment has been changed (in absence of National Guidelines the SCORE function model should be advised). Risk score models should be adapted for RA patients by introducing a 1.5 multiplication factor. This multiplication factor should be used when the RA patient meets 2 of the following 3 criteria: Disease duration of more than 10 years; RF or anti-ccp positivity; Presence of certain extra-articular manifestations. TC/HDL cholesterol should be used when the SCORE model is used. Modification / specific intervention should be carried out according to national guidelines. Statins, ACE-inhibitors and/or AT-II blockers are preferred treatment options in RA due to their pleiotrophic effects. The role of COXIBs and most NSAIDs regarding the CVD risk is not well established in RA and needs further investigation. Hence, caution is needed when prescribing them, especially in RA patients with a documented MI or in the presence of CV risk factors. Corticosteroids: use the lowest dose possible. 2b-3 2b a-3 2a-3 3 B B C C C C C C C M.J.L. Peters, D. Symmons, D. McCarey, B.A.C. Dijkmans, M. Gonzalez-Gay, G. Kitas, H. Haentzschel, T. Kvien, I. McInnes, P. Nicola, S. Provan, N. Sattar, A. Semb, P. Sidiropoulos, Y. Smulders, M. Soubrier, Z. Szekanecz, M.T. Nurmohamed. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis: Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis, in press.

The increased risk appears to be due to both an increased prevalence of traditional risk factors and the inflammatory burden.

19 Lymphoma rizikó és RA betegségaktivitás 71.3 Inflammatory Activity High Medium Low 7.7 0, Unadjusted Odds Ratio (95% CI) Baeklund E, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(3):

7 0,1 1 10 100 Unadjusted Odds Ratio (95% CI)

20 Bongartz study Lipsky et al, 2000 Furst et al, 2003 Weinblatt et al, 2003 Keystone et a l, 2004 St Clair et al, 2004 Van de Putte et al, 2004 Westhovens et al, 2004 Total OR 3.29 ( ) 0,01 0, Odds Ratio (95% CI) Bongartz T, et al. JAMA. 2006;295:

2004 Westhovens et al, 2004 Total OR 3.29 (1.19-9.

21 Reuma vs CVD, daganatok Szakma Közvélemény finanszirozók Arthritisek Biológiai kémiai terápia Autoimmun kórképek orphan disease Arthrosis Betegségmódosítás(?) vs NSAID

22 Biológiai terápia: ritka betegségek SLE Abatacept, rituximab (B sejtek) Sjögren syndroma Rituximab MALT lymphoma is Vasculitisek (ANCA+) TNF gátlás? Rituximab? Scleroderma TGF-β gátlás? Sclerosis multiplex Rituximab, natalizumab (anti-vla-4 integrin)

23 Problematika Ritkák Prevalencia % Study nem vonzó kis piac Heterogén betegcsoportok Szisztémás szervi kockázatok Kevés biomarker, standard mérőmódszer

24 Reuma vs CVD, daganatok Szakma Közvélemény finanszirozók Arthritisek Biológiai kémiai terápia Autoimmun kórképek orphan disease Arthrosis Betegségmódosítás(?) vs NSAID

25 Fiziológiás stimulusok Gyulladásos stimulusok COX-1 ( constitutiv) Macrophagok és más sejtek COX-2 (indukált) Thromboxan Prostacyclin Prostaglandin Proteázok Prosta- Más gyull. A 2 (thrombo- (endothel, E 2 (vese) glandinok mediátor cyták) gyomornyh.) Gyulladás

26 CV történés rofecoxib Colorectalis adenoma eseteiben rekurens neop. polyp. előfordulása 3. év végére RR=1.92 APPROVe Tiral, RS.Bresalier et al. NEJM, 2005

27 Pathomechanizmus thrombocyta COX-1 NSAID/ASA Endothel sejt COX-1 COXIB COX-2 thromboxan (TXA 2 ) prostacyclin (PGI 2 ) vasoconstrictio thr aggregatio TXA 2 /PGI 2 arány vasodilatatio antiaggregatio

28 Nagy studyk: Singh Eredmények Illesztett Odds Ratiok (vs remote) Indomethacinum 1.71 Sulindac 1.4 Meloxicam 1.4 Rofecoxib 1.3 Piroxicam 1.2 Celecoxib 1.1 Naproxen, diclofenac <1 Singh et al, EULAR 2005

29 SYSADOA-DMARD? Porcprotektív Nem meggyőző Csak rtg studyk (?) Finanszirozás gyógyszer vs étrendkiegészitők Kémiai Tetracyclinek Diacerein Biológiai ail-1, MMP inhibició Költségek?

Hasonló dokumentumok

Sütő Gábor PTE KK Reumatológiai és Immunológiai klinika

Biológiai terápiák több éves széles körű alkalmazásának terápiás tapasztalatai, sikerei és kudarcai: Mennyit ment a világ előbbre a biotechnológiai gyógyszeres terápiával? Sütő Gábor PTE KK Reumatológiai