Az IL-6R-gátlás eddig kevésbé ismert előnyei az RA kezelés során

Átírás

1 Az IL-6R-gátlás eddig kevésbé ismert előnyei az RA kezelés során Dr. Gáti Tamás BIK, Budapest HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN Április Roche által támogatott előadás HU/RA/0417/0003

2 IL-6 Go Woon et al.:il-6 inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis: Past, present, and future, Arch PharmRes. February 2015

3 Tematika Korai terápiás ablak Szteroid leépítés Immunogenitás Társbetegségek

4 Korai RA dg: Nagyobb esély a gyógyszermentes remisszióra Nagy and van Vollenhoven. Arthritis Research&Therapy201517:181

5 U-Act-Early holland study Published online June 7,

6 Korai RA diagnózis: 3 hónapon belül TCZ+MTX N=106 TCZ+PBO N=103 MTX+PBO N=108 Females % RF/ACPA pos. % Mean age, years Median disease duration, days Mean DAS Median TJC Median SJC Median ESR mm/1hr Mean VAS Mean HAQ U-Act-Early holland study, korai RA (<1 év) (n=317) Bijlsma et al, Lancet, 2016

7 Fenntartott remisszió(betegek%) Magas arányú, tartós remissziót eredményezett a korán indított tocilizumab kezelés % TCZ TCZ+MTX TCZ+PBO MTX+PBO 40% MTX censored idő [hetek] U-Act-Early, korai RA (<1 év) (n=317) Bijlsma et al, Lancet, 2016

8 Kétszer több beteg ért el gyógyszermentes remissziót tocilizumabbal (vs. MTX) TCZ MTX U-Act-Early, korai RA (<1 év) (n=317) Bijlsma et al, Lancet, 2016

9 Szteroid leépítés tocilizumab mellett

10 Szteroid az RA terápiás javaslatokban: Magyar 2015: A kezelés kezdetén kis dózisú kortikoszteroid kezelés (egy vagy több DMARD mellett), legfeljebb 6 hónapig alkalmazható, de a szteroid adagját a klinikai választól függően mielőbb csökkenteni kell. Hodinka et al: Magyar Reumatológia, 2015, 56, 4-24 EULAR 2016: Short-term glucocorticoids should be considered when initiating or changing csdmards, in different dose regimens and routes of administration, but should be tapered as rapidly as clinically feasible. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2017;0:1 18

11 A sae rizikó növekszik a szteroid dózis kumulatív növekedésével RA-s vs non-ra csoport OR(95%CI) OR : adjusted odd ratio (korrigált esély hányados) sae: súlyos nemkívánatos esemény 8 éves utánkövetéssel Wilson JC et al. EULAR 2016 Poster THU0172

12 Már a kis dózisú szteroid is szignifikánsan növelte az infekció rizikóját TNF-alfa gátló terápia mellett USA regiszter adatok retrospektív kohorsz vizsgálat 1 éves követés, 6 hónappal TNF gátló előtt és 6 hónappal TNF után /serius hospitalized infectious events (HIEs)/ Accortt N et al. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10) #49

13 A szteroid szedés RA remisszióban (DAS28 2,6) is növeli az infekció rizikót HR infekcióra-1,78 HR infekcióra-2, pts, DAS28, CDAI remisszió kb. 16%-nál szteroid folytatása BioTRAC: Biologic Treatment Registry Across Canada Haraoui B, et al. RMD Open 2015;1:e000078

14 RA-s betegeknél a szteroid szedés növeli az infarktus rizikóját Increased risk of MI compared with non-gc use Population-based cohort study of 8384 RA cases using administrative health data. Within 50,238 person-years in 8384 RA cases, 298 MI events identified; MI: myocardial infarction Aviña-Zubieta JA et al. Rheumatology 2013;52:68-75

15 Tocilizumab mellett csökkenthető a szteroid dózis anélkül, hogy a betegségaktivitást befolyásolná DAS28 szerinti betegség aktivitás változás 1 éven belül a betegek több mint felénél (54%) az átlagos szteroid dózis 5mg-ra vagy az alá csökkent * Mean GC dose at baseline = 15 ± 25 mg/day; Multicentre, prospective, non-interventional study. GC = glucocorticoid; TCZ = tocilizumab Saraux A, et al. Arthritis Rheumatol. 2013; 65 (suppl 10) #2375

16 Tocilizumab mellett rövid időn belül csökkenthető a szteroid dózis anélkül, hogy a betegségaktivitást befolyásolná átlagos szteroid dózis (mg/nap) * Mean GC dose at baseline = 10 ± 8.2 mg/day; According to EULAR response criteria; DAS = disease activity score; n is number of patients receiving GC dose >5 mg/day; GC = glucocorticoid Fortunet C, et al. Rheumatology 2015;54: Idő (hetek)

17 Immunogenitás

18 Biológiai terápiák esetén az anti-drugantibodies (ADAb) Neutralizáló antitestek A terápiás protein aktív kötőhelyéhez kapcsolódva blokkolják a gyógyszer aktivitását. Ezáltal a terápia hatástalan maradhat. Nem neutralizáló antitestek Kötődik a terápiás proteinhez, de nem befolyásolja annak aktivitását. Megváltoztatja a gyógyszer farmakokinetikáját és farmakodinámiás tulajdonságait. Immunkomplexet képezve csökkenti a gyógyszer vérszintjét, ezáltal a terápia hatékonyságát. Brinks V, et al. Pharm Res 2011; 8:2379, Calabrese LH. Clin Exp Rheumatol 2003; 21: , Aarden L et al. Curr Opin Immunol 2008; 20: , Van der Laken CJ et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: ,

19 Biológiai terápiák esetén az anti-drugantibodies (ADAb) megjelenését befolyásoló tényezők Molekula szerkezet: Humanizált monoklonális antitestek kisebb mértékben immunogének mint a kimérikus monoklonális antitestek Hatásmechanizmus: az immunregulációban szerepet játszó sejtvonalak (pl. T sejt) gátlása Gyógyszer elleni antitest előfordulás mértéke: helper CD4+ T lymphocyta aktivációhoz kötött Schellekens H, et al. Clin Ther 2002;24: Sigaux et al, Joint Bone Spine 2016

20 Immunreguláció: a TNF-alfa gátlók nem fő célpontja a T sejt gátlás Sigaux et al, Joint Bone Spine 2016 Witte T. Z Rheumatol 2013; 72:

21 Infliximab (TNF-alfa gátló) elleni antitest közel a betegek felénél kimutatható volt Terápiás hatásvesztés a kezelés első évében IFX : infliximab Wolbink et al, Arthritis Rheum, 54: , 2006.

22 Immunreguláció: a tocilizumab önmagában több sejtvonalat gátol egyszerre Witte T. Z Rheumatol 2013; 72:

23 Tocilizumab (IL-6 gátlás):alacsony immunogenitás Real life" francia vizsgálat: 2 RA centrum, 40 RA beteg, 91 minta Perzisztens ADAb nem volt 3 beteg átmeneti, alacsony titerű (< 15 ng/ml) ADAb 3 hónap után már nem volt kimutatható TCZ ADAb küszöbérték 5 ng/ml (5 100 ng/ml) Tocilizumab vérszint: Nem volt szignifikáns különbség a MTX kapó és MTX nem kapó betegek között Sigaux et al, Joint Bone Spine 2016

24 Tocilizumab (IL-6 gátlás): alacsony immunogenitás Real life olasz vizsgálat 126 RA-s beteg (11±5 év dg, életkor év) DMARD-IR, TNF-IR, DAS28>3,2 RoActemra kezelés kombinációban és monoban (10%): csak 1 betegben volt ADAb 6 hó után Benucci et al, Biologics: Targets and Therapy, 2016

25 RA -társbetegségek

26 Hazard ratio - CVD (95% CI) Minden akut fellángolásban (flare) eltöltött idő növeli a CV betegségek (CVD) rizikóját RA-ban Remisszióban lévő RA-hoz képest 7%-s CVD rizikó növekedést jelent az akut fellángolás RA betegek (n=525); nem-ra betegek (n=524) Flare 2 1 Nem-RA remisszió mérsékelt aktiviás akut fellángolás Myasoedova E, et al. Ann Rheum Dis 2015 (epub). *As compared with non-ra subjects adjusted for age, sex, calendar year and CV risk factors CVD = cardiovascular disease

27 Tocilizumab kezelés mellett a bal kamra diszfunkció is javult RA-s betegeknél 13 RA beteg, 10 non-ra kontroll Kobayashi et al, Int J Rheum Dis 2015

28 RA-hoz társult súlyos pericarditis sikeres kezelése tocilizumabbal egy eset kapcsán PREDNISOLON (30mg/D) + TOCILIZUMAB Yoshida et al, Mod Rheumatol 2014

29 Átlagos változás A tocilizumab kezelés szignifikánsan javította az inzulin rezisztenciát RA-s betegeknél TOWARD study (DMARD-IR) HOMA-IR változás 24 héten 0,0 Placebo + DMARDs (n=107) Tocilizumab + DMARDs (n=221) 0,5 1,0 1,5 0,77 p=0.33* 2,0 2,5 1,97 p<0.01* Mirjafari H, et al. EULAR Poster FRI0132 * Paired t-test used to compare HOMA-IR at Week 24 vs. baseline HOMA-IR = homeostasis model assessment-estimated insulin resistance; TCZ = tocilizumab

30 A tocilizumab kezelés kedvező hatása RA-hoz társult szekunder AA amyloidosisban egy eset kapcsán amyloid depozit regresszió a GI traktusban Case Reports in Nephrology Volume 2014, Article ID , 6 pages

31 Javult a vesefunkció az RA-hoz társult szekunder amyloidosisban tocilizumab kezelés mellett 5 RA beteg, elsődleges végpont: vesefunkció javulás Miyagawa et al, Mod Rheumatol 2013

32 Összefoglaló Korán elkezdett tocilizumab kezelés: lehetőség a gyógyszermentes remisszióra (Holland study) 1 Tocilizumab mellett csökkenthető, elhagyható a szteroid anélkül, hogy a betegségaktivitást befolyásolná 7,8 Immunogenitás - Nagyon ritka tocilizumab esetében 4 Kedvező addicionális hatás tapasztalható egyes RA társbetegségre a tocilizumab kezelés mellett 5,6 1.Bijlsma et al, Lancet, 2016; 2.Bay-Jensen et al, Arthritis Res Ther 2016; 3.Gardette et al, Clin Rheumatol 2016; 4.Benucci et al, Biologics: Targets and Therapy, 2016;5.Kobayashi et al, Int J Rheum Dis 2015; 6.Myagawa et al, Mod Rheumatol 2013; 7.Saraux A, et al. Arthritis Rheumatol. 2013;8.Fortunet C, et al. Rheumatology 2015