Regiszterekből szerzett klinikai tapasztalatok JAK-gátlókkal

Átírás

1 Regiszterekből szerzett klinikai tapasztalatok JAK-gátlókkal Pálinkás Márton Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Haladás a reumatológia, immunológia és az osteológia területén április

2

3 Serápiás lehetőségek Smolen J et al. Nature Reviews 2018

4 Farmakoterápia és rheumatoid arthritis Sulphasalazin 1 Európában gyakran használt DMARD D-penicillamin 1 Ritkán használt Magas toxicitású DMARD Biológiai TNF inhibitor 2 Forradalmi változást hozott Arany sók 1 Ritkán használt Lassú hatás Glucocorticoid 1 Gyors gyulladáscsökkentő hatás Hosszú távon mellékhatások Methotrexat 1 Aranystandard JAK inhibitorok 5 Kis méretű, kémiai molekula Azathioprin, mycophenol sav 1 Kevésbé elterjedt Antimaláriás szerek 1 Alacsonyabb effektivitás Kevésbé toxikus Cyclosporin A, tacrolimus, sirolimus 1 Effektív Toxicitás mérsékli a használatát Leflunomid 1 Methotrexáthoz hasonló effektivitás Biosimilar 4 Költség és versenyképesség Biologiai nem-tnf inhibitorok 1 T-sejt kostimulácio gátló IL-6 gátló IL-1 gátló CD20 inhibitor 1. Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Discov 2003;2:473 88; 2. Scott DL, et al. Lancet 2010;376: ; 3. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2017;76: Simoens S. Clinicoecon Outcomes Res 2011;3: Mócsai A, et al. BMC Med 2014;12:43. DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drug; RA, rheumatoid arthritis; JAK, Janus kináz; TNF, tumor nekrózis faktor RA terápiában nem regisztrált.

5 Serápiás ajánlás

8 Serápia a valóságban

9 Fontosabb különbségek az RCS és RVE között RCT RWE Vizsgálat típusa Kisérleti Obszervációs Elsődleges cél Efficacy, biztonság Effectivness, biztonság Populáció Szűrt, szabályozott Széles spektrum Monitoring Intenzív Nem szükséges Költség Magas Általában alacsonyabb Randomizáció/ vakság Igen Nem

10 Fontosabb különbségek az RCS és RVE között RCT RWE Vizsgálat típusa Kisérleti Obszervációs Elsődleges cél Efficacy, biztonság Effectivness, biztonság Populáció Szűrt, szabályozott Széles spektrum Monitoring Intenzív Nem szükséges Költség Magas Általában alacsonyabb Randomizáció/ vakság Igen Nem

11 Reumatológiai regiszterek Európában Egyesül Királyság 3 BSRBR nemzeti regiszter, eredetileg a biológikumok lymphomával kapcsolatos összefüggésinek vizsgálatára fokuszálva Németország 4 RABBIT hosszú távú hatásosságot vizsgáló nemzeti regiszter. Cs DMARD összehasonlítást is tartalmaz. Hollandia 2 DREAM biológiai regiszter Dánia 1 DANBIO biológiai regiszter Norvégia 9 NOR-DMARD DMARD regiszter, gyógyszerfelírással együtt Svédország 8 ARTIS regionális alapon szervezett nemzeti regiszter STURE Stockholmi regiszter SSATG Dél- svédországi regiszter Franciaország 5 RATIO farmakovigilancia program, infekciók és lymphoma TNFi-al való összefüggései AIR, ORA, REGATE Czech Republic 10 ATTRA biologics registry Other registries CERRERA 13 RTX regiszter PANABA 14 ABA regiszter Spanyolország 6,7 BIOBADASER EMECAR referencia csoport random RA betegcsoport Svájc 12 SCQM populáció szintű RA adatbázis Tofacitinib használat 2013 óta Olaszország 11 GISEA Olasz Multicentrikus Regiszter

12 Regiszter adatok dúsítása más regiszterekből, kórházi rendszerekből (EHR)- Skandináv példa A regiszterek rendszeresen gyűjtött, specifikus klinikai adatok (e.g. DAS 28) vizsgálatára alkalmasak Nem alkalmasak az ezen kívül történő események regisztrálására, úgymint Költség Munkaképesség/ táppénz TBC, AMI Pl. NORD-STAR Chatzidionysiou K, Hetland ML, Frisell T, et al Opportunities and challenges for real-world studies on chronic inflammatory joint diseases through data enrichment and collaboration between national registers: the Nordic example RMD Open 2018;4:e doi: /rmdopen

13 Number of patients (%) 1301 német korai RA-s beteg között Korai RA betegek 24 hónapos utánkövetése (betegség fennállása <6 hónap) DAS 28 A betegek 40%-a ért el remissziót az első hat hónap alatt A remissziót illetve LDA-t elérő betegek aránya nem változott a hatodik hónap után A betegek 37%-a maradt közepes vagy magas betegség aktivitású a második évre 47% a betegeknek még 2 év után glukokortikoid kezelést kapott Time (Months) > <2.6 Albrecht K, et al. Z Rheumatol 2016;75: DAS, disease activity score; LDA, low disease activity; RA, rheumatoid arthritis.

14 Metotrexát adherencia és perzisztencia: 50% -94% 1 év & 25% - 79% 5 év után Jeffrey R C, Vivian P B, Maher A et al J Rheumatology 2016;43;

15 Biológiai szerek hatékonysága monoterápiában Monoterápiában alkalmazva egyes biológiai terápiák 6 hónap után mért ACR50 válasza a metotrexát monoterápiához hasonlítható Szisztematikus irodalomkutatás és meta-analízis Abatacept Adalimumab Anakinra Certolizumab Odds Ratio (95% CI) 4.74 (2.17 to 10.38) 4.99 (3.14 to 7.93) 2.48 (0.99 to 6.19) 4.18 (1.99 to 8.76) 28 randomizált, kontrollált vizsgálat 8600 beteg MTX kombináció kötelező Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab Methotrexate 8.36 (4.94 to 14.16) 5.56 (3.14 to 9.86) 2.29 (0.51 to 10.23) (3.24 to 34.31) 9.83 (5.85 to 16.52) 5.41 (3.43 to 8.55) Favours placebo Favours biological agent Tarp S, et al. Semin Arthritis Rheum 2017;46(6):

16 Ualós életből nyert (regiszter) adatok alapján a biológiai terápián lévő betegek egyharmada (30-34%) monoterápiában részesül. Choy E, Aletaha D, Behrens F et al. Rheumatology 2017; 56 (5): Soliman MM, Ashcroft DM, Watson KD et al. Ann Rheum Dis 2011;70:5839. Listing J, Strangfeld A, Rau R et al. Arthritis Res Ther 2006;8:R66. Askling J, Fored CM, Brandt L et al. Ann Rheum Dis 2007;66: Mariette X, Gottenberg JE, Ravaud P et al..rheumatology 2011;50:2229. Lee SJ, Chang H, Yazici Y et al. J Rheumatol 2009;36:16117.

17 DANBIO: biológiai monoterápia perzisztencia (N=775, ) Cumulative Survival Abatacept Adalimumab Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab Abatacept Adalimumab Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab RA-s betegek majdnem 1/5-e biológiai monoterápián volt. Hasonló az adherencia a különböző bdmard-ra (kivéve infliximab): ~80% 6 hónapnál, 70% 2 év után Jorgensen TS et al. Rheumatology (Oxford). 2015;54: Months

18 Etanercept perzisztencia MSW kombinációban és monoterápiában P=0. 10 P=0. 34 P=0. 13 P=0. 36 P=0. P= P=0. 34 P=0. 06 P=0. 13 Rhumadata clinical database and registry. Choquette D et al [abstract] Arthritis Rheum. 2013;65(suppl 10):489. doi: /art issue-s10. Poster presented at the American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting, October 25-30, 2013; San Diego, CA, US.

19 SCQM svájci regiszter: tofacitinib perzisztencia biológiai kezelésekkel összehasonlítva (nem EMA ország, 2013 óta tofactinib befogadva) OMA (other modes of action) eltérő hatásmechanizmus (Abatacept vagy Tocilizumab) Kiindulási paraméterekre igazított: nem, kor, betegségtartam, seropositivitás, BMI, dohányzás, DAS28-CRP és a megelőző bdmard kezelési vonal 2013 aug és 2017 apr között tofacitinibet használó betegek N=2422 terápia indítás RA-ban 470 Tofa, 1117 TNFi, 835 OMA-bDMARDs TNFi kezelést hamarabb hagyták abba a betegek a tofacitinib kezeléshez képest (fenti paraméterekre igazított értékelés HR 1.34 (95% CI: , p<0.01) OMA-bDMARD-okhoz képest nem volt különbég a tofacitinib kezelések hosszában HR 1.13 (95% CI: , p=0.19) Observational cohort study within the Swiss Clinical Quality Management registry (SCQM), All therapies with Tofa, TNFi, and OMA-bDMARDs initiated in adult RA patients A Finckh et al EULAR, THU0174 poster

20 JAK, Janus kinase inhibitor; csdmard, conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug JAK inhibitor tofacitinib perzisztencia: monoterápia vs. kombinációs terápia Long-term Extension: Drug Survival Estimates for Tofacitinib Monotherapy vs Background csdmards Pope J et al. Poster presented at the American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting, November 11-16, 2016; Washington DC.

21 JAK-inhibitor tofacitinibet folyamatosan alkalmazó kanadai betegek aránya egy év alatt A betegek ~67% a gyógyszer indítását követően legalább egy éven át a terápián maradt Treatment initiation between June 2014 and December 2016 (n=3386). Pope J et al. Poster presented at the CRA Annual Scientific Meeting & Annual AHPA Annual Meeting; February 8-11, 2017; Ottawa, Ontario, Canada.

22 Biztonságosság

23 A tofacitinib RA klinikai programja során azonosított mellékhatások Crude Incidence Rate/ 100 pt-yrs (95% (CI) Különösen fontos nemkívánatos események A teljes tofacitinib fázis 123 és LTE 1,3 beteganyag:~6200 beteg, kezelt betegév, >8 év utánkövetés Range observed with bdmards 1,4-29 A különösen fontos AE-ek gyakorisága hasonló a bdmard-okéhoz, kivéve a HZ-t 1,3,5 31 HZ események könnyen kezelhetőek voltak 31 (A betegek 94%-nak 1 dermatómot érintett) HZ incidencia rátája 100 kezelt betegévenként jelentősen változott a különböző geográfiai régiókban (95% CI ) Kelet-Európában 8.0 (95% CI ) Japánban 8.4 (95% CI ) Kóreában AE,,adverse event; bdmard, biologic disease-modifying antirheumatic drug; GI, gastrointestinal; HZ, herpes zoster; IR, incidence rate; LTE, long-term extension; MACE, major adverse cardiac event; NMSC, non-melanoma skin cancer; RA, rheumatoid arthritis; RCT, randomized controlled trial; TB, tuberculosis. References 1. Cohen SB et al. Ann Rheum Dis. 2017;76(7): Mariette X et al. Arthritis Care Res (Hoboken) Sep 21. doi: /acr [Epub ahead of print]. 3. Supplement to: Cohen SB et al. Ann Rheum Dis. 2017;76(7): Curtis JR et al. Clin Rheumatol. 2017;36(3): Strand V et al. Arthritis Res Ther. 2015;17: Vieira MC et al. Clin Ther. 2016;38(12): Yamaoka K. Drug Saf. 2016;39(9): Curtis JR et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(10): Weinblatt ME et al. J Rheumatol. 2013;40(6): Keystone EC et al. J Rheumatol. 2013;40(9): Bykerk VP et al. Ann Rheum Dis. 2015;74(1): Burmester GR et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(4): Kay J et al. J Rheumatol. 2016;43(12): Schiff MH et al. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R Gomez-Reino JJ et al. Presented at: EULAR Annual Congress of Rheumatology; June 14-17, 2017; Madrid, Spain. Poster THU Maneiro JR et al. Seminars in Arthritis and Rheumatism Oct 1;47(2): Gottlieb AB et al. J Drugs Dermatol. 2011;10(3): Curtis JR et al. Annals of the Rheumatic Diseases Apr 22;annrheumdis Charles-Schoeman C et al. Semin Arthritis Rheum. 2016;46(3): Alten R et al. Arthritis Rheumatol. 2014;66(8): van Vollenhoven RF et al. J Rheumatol. 2015;42(10): Kavanaugh A et al. Presented at: ACR/ARHP Annual Meeting; November 11-16, 2016; Washington, DC. Poster Wolfe F et al. Arthritis Rheum. 2004;50(2): Brassard P et al. Clin Infect Dis. 2006;43(6): Askling J et al. Arthritis Rheum. 2005;52(7): Dixon WG et al. Arthritis Rheum. 2006;54(8): Seong SS et al. J Rheumatol. 2007;34(4): Jung SM et al. Int J Rheum Dis. 2015;18(3): Ke WM et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2013;17(12): Chiu YM et al. Int J Rheum Dis. 2014;17(suppl 3): Winthrop KL et al. Arthritis Rheumatol DOI: /art.40189

24 HZ incidenciája a kombinációs kezelések szerint Fázis 3 vizsgálatok összesített elemzése Incidencia 100 betegévenként (95% CI) Tofacitinib 5 mg BID Betegek eseménnyel(n) Betegek, N Teljes kezelt betegév (PY) Winthrop KL et al. Arthritis Rheumatol DOI: /art Bars indicate 95% konfidencia intervallum; Beteg incidencia ráta /100 betegév. Monotherapy and Combination therapy (+DMARDs) was defined by index study. BID, twice-daily; CI, confidence interval; csdmard, conventional synthetic diseasemodifying antirheumatic drug; GC, glucocorticoid; PY, patient-year.

25 Ualós klinikai adatok 1-3 Segítenek a terápiák megértésében (biztonságossági és hatásossági információk) Felhívják a figyelmet a hibás felírási gyakorlatra és a gyógyszer adherenciára 1. Garrison LP Jr et al. Value Health. 2007;10(5): Gliklich RE et al. AHRQ Publication No.10-EHC049. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; September US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Accessed Febr 11, 2019.

26 Sofacitinib regisztrációja* óta nem csak a klinikai vizsgálatokban, de valós klinikai gyakorlatban is jelentős tapasztalat gyűlt össze Összesen 6194 beteg 1 Átlagosan 3,13 éves időtartam (FDA befogadás) és 2015 november között több, mint becsült kezelt betegév valós klinikai környezetben 2 * 2012 TSA, 2014 Canada, 2013 Svájc 1. Cohen et al, Annals of the Rheumatic Diseases 76, no. 7 (July 2017): data cut-off: 31 March Cohen et al. Rheumatol Ther. 2018;5(1): post-marketing survaillance data cut-off: November 5, 2015

27 Biológiai terápia alkalmazása során csdmard kombináció javasolt Monoterápiában az IL-6 és JAK-gátlás előnyt élvez TNF-gátlással szemben 27