I. melléklet. Az Európai Gyógyszerügynökség által kiadott elutasítással kapcsolatos tudományos következtetések és indoklások

Átírás

1 I. melléklet Az Európai Gyógyszerügynökség által kiadott elutasítással kapcsolatos tudományos következtetések és indoklások 1

2 Az Európai Gyógyszerügynökség által kiadott elutasítással kapcsolatos tudományos következtetések és indoklások A Xeljanz tudományos értékelésének általános összefoglalása Minőséggel kapcsolatos megfontolások A Xeljanz 5 mg és 10 mg tofacitinib (tofacitinib-citrát) hatóanyagot tartalmazó azonnali felszabadulású filmtabletta formájában kerül forgalomba. A hatóanyag gyártási folyamatának fejlesztése és a készítmény gyógyszerészeti fejlesztése során Quality by Design (QbD) (folyamatba tervezett minőség) megközelítést alkalmaztak. Mindkét esetben széles körű fejlesztési vizsgálatokat folytattak le. A hatóanyag esetében fontos a szennyezőanyag profil, amelyet a tétel története és a gyártott tételekben jellemzően jelenlévő szennyezőanyagok alapján határoznak meg; két ilyen szennyezőanyag minősítésének indoklása nem szerepelt a dossziéban. Ezenkívül, a PF és PF szennyezőanyagok jellemzése hiányos volt, mert az ICH Q3A szerint elvégzett Ames-teszt eredményei nem szerepeltek a dossziéban. Az analitikai módszereket általában megfelelően ismertették és validálták. Az anyag királis tisztaságának meghatározására szolgáló egyszerű kiralitás azonosító vizsgálat azonban nem szerepelt a dossziéban. A kérelmező a késztermék esetében meghatározott egy tervezési területet, amely főként a száraz granulálási és őrlési lépéseket foglalja magába. A kérelmező a gyógyszerkészítménnyel való idejű hatóanyag-felszabadulás vizsgálatot végzett közeli infravörös (NIR) vizsgálati módszerrel, valamint tesztelte az adagolási egység egyenletességét és az azonosságot. A véleményezéskor még voltak nyitott kérdések a módszer leírásával és a javasolt NIR módszer engedélyezés utáni folyamatos alkalmazásával kapcsolatban. A kezelési protokollokat nem véglegesítették. A hatékonysággal kapcsolatos problémák A tofacitinib egy új kémiai hatóanyag, amelynek hatásmechanizmusa különbözik a rheumatoid arthritis kezelésére már engedélyezett készítményekétől. Ezért bizonyos betegcsoportoknál új kezelési alternatívát jelenthet. A hatásmechanizmusán túl a készítmény főként a szájon át történő alkalmazása miatt érdekes, mivel a többi biológiai anyag sc. vagy iv. alkalmazandó. Öt pivotális vizsgálat adatait nyújtották be az 5 mg és 10 mg tofacitinib klinikai hatásosságának alátámasztására, különböző betegcsoportokban előforduló rheumatoid arthritis kezelése esetén. Az értékelés során a kérelmező a biztonságossági aggályok kezelése érdekében javasolta a napi adag kétszer 5 mg-ra történő korlátozását, valamint az indikáció leszűkítését azokra a betegekre, akik legalább egy biológiai betegségmódosító antireumatikus szerre (DMARD) nem reagálnak megfelelően. Az ezekből a vizsgálatokból származó adatokat összegezve a tofacitinib hatásossága nem tekinthető egyértelműen bizonyítottnak, mert általánosan egyöntetű eredményeket csak a jelek és tünetek (ACR 20), valamint a fizikai funkció (HAQ-DI) javulása tekintetében értek el. A betegségaktivitásra gyakorolt hatással kapcsolatos adatok (a 2,6 feletti DAS28 pontszám elérése) nem meggyőzőek. A strukturális károsodásra gyakorolt hatás az 5 mg adag esetében nem volt igazoltható a célcsoportban. A strukturális károsodásra gyakorolt hatást értékelő pivotális vizsgálatban (1044. sz. vizsgálat) az elsődleges végpont (mtss) csak a magasabb (10 mg) adagnál érte el a statisztikai szignifikanciát, az alacsonyabb (5 mg) adag esetében nem. Emellett aggályok merültek 2

3 fel azzal kapcsolatban, hogy a randomizált kezelést abbahagyó betegek esetében alkalmazott statisztikai módszerek esetleg túlbecsülték a kezelés hatását. Egy MTX-kezelést még nem kapott betegekkel elvégzett másik vizsgálatból származó, alátámasztó adatokat (amelyek szerint a tofacitinib mindkét adagban hatásos volt a strukturális károsodás kezelésében) a CHMP nem tekintette elegendőnek annak igazolására, hogy a strukturális károsodásra gyakorolt hatás a javasolt célcsoportban is érvényesül, mert nem volt biztosan meghatározható, hogy az adatok extrapolálhatóak-e a fenti indikáció szerinti célcsoportra. A CHMP ezért arra a következtetésre jutott, hogy a tofacitinib klinikai hatásossága a javasolt indikációban és adagolásban, a betegek célcsoportjában nem megfelelően bizonyított. Biztonságossági problémák A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél általában nagyobb a fertőzés és a szív- és érrendszeri megbetegedés kockázata és magasabb a mortalitás, mint az általános felnőtt lakosság körében. Ez valószínűleg az immunrendszer (betegség következményeként fennálló) módosult működésének, valamint más tényezőknek (így az állapot kezeléseinek) egyaránt köszönhető. A tofacitinib fejlesztési programjában közel 5000 alanynál vizsgálták a biztonságossági adatokat, de a hosszú távú utánkövetésre vonatkozóan csak korlátozott adatok álltak rendelkezésre. A tofacitinib a JAK-1, JAK-3 és kisebb mértékben Jak-2 gátló hatóanyagcsoport első tagja. A JAK-3 az IL4, IL7, IL9, IL15 és IL21 citokincsalád receptorának alkotórésze. A nem klinikai adatok szerint a tofacitinib nagy mértékben szelektív hatást fejt ki a T-sejtek proliferációjára és differenciálódására. A nem klinikai vizsgálatokban a funkcionális farmakodinámiás hatás mellett az NK-sejtek, CD8+ és CD4+ sejtek számának csökkenését is megfigyelték és ezek a hatások nem tekinthetők teljesen reverzibilisnek. A III. fázisú fejlesztési programban nagy volt a súlyos fertőzések és az opportunista fertőzések előfordulási gyakorisága. Az opportunista fertőzéseket főként Pneumocystis Carinii, Cryptococcus és CMV okozta és ezt a celluláris immunválasz károsodását jelző tényezőnek tekintették. Egyes esetekben a fertőzések jelentős lymphopeniával társultak. Ezeknek a nemkívánatos eseményeknek a további értékelése korlátozott volt, mert a lymphocyta alcsoportra, különösen a T-sejt alcsoportra vonatkozóan nem történt szisztematikus adatgyűjtés a klinikai fejlesztési programban és ezért azt nem lehetett megfelelően megítélni. Ezenkívül a tofacitinib immunrendszer működésére kifejtett hatásait nem jellemezték megfelelően a fejlesztési programban és a CHMP ezért nem volt meggyőződve arról, hogy a tofacitinib farmakodinámiás hatásait a betegek célcsoportjánál megfelelően meghatározták. A tofacitinib hatásmechanizmusa és a preklinikai adatok alapján funkcionális hatás várható. Végezetül, a farmakodinámiás hatás reverzibilis jellegét nem igazolták megfelelően. Ezen bizonytalanságok és a biztonságossági aggályok súlyossága alapján úgy ítélték meg, hogy a klinikai gyakorlatban a kockázatok nem kezelhetőek megfelelően. A kérelmező javaslatot tett egy engedélyezést követő, nagyméretű hatásossági és biztonságossági vizsgálat elvégzésére. A tofacitinib hatásmechanizmusa, valamint a nem klinikai és klinikai vizsgálati eredmények alapján azonban ez a megközelítés nem tekinthető elégségesnek azon hiányosságok ellensúlyozására, amelyek a forgalomba hozatali engedély kérelem alátámasztására benyújtott fejlesztési programban az ellenőrzéssel, az immunrendszer működésének értékelésével, valamint a farmakodinámiás hatás reverzibilitásának értékelésével kapcsolatosan felmerültek. A biztonságossági profillal kapcsolatos másik aggályos szempont a gastrointestinalis perforáció magas előfordulási gyakorisága, valamint a rosszindulatú megbetegedések, így az EBV-vel összefüggő lymphoma megnövekedett kockázata. A rosszindulatú betegségek előfordulási 3

4 gyakorisága a megfigyelések szerint magasabb volt a hosszú távú kiterjesztett vizsgálatokban; a gyakoriság a kezelés második és harmadik éve között emelkedett meg. Emellett nem zárható ki annak lehetősége sem, hogy a tofacitinib májkárosodást okoz, mivel egy betegnél teljesültek a Hy törvény kritériumai, amire nem volt egyéb nyilvánvaló magyarázat. A tofacitinib ugyanakkor dózisfüggően növeli az LDL-koleszterin koncentrációját, ami fokozhatja a szív- és érrendszeri kockázatot. Az igazolt és lehetséges biztonságossági aggályok miatt a tofacitinib mindkét adagjának (5 mg és 10 mg) biztonságossági profilját úgy ítélték meg, hogy nincs megfelelően jellemezve és nem elfogadható, ami kizárja a gyógyszer biztonságos alkalmazását a klinikai gyakorlatban. Ezért a CHMP április 25-én úgy ítélte meg, hogy a Xeljanz előny/kockázat aránya negatív. A CHMP április 14-én megállapította, hogy a Xeljanz az alábbi indikációban nem törzskönyvezhető: Közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritis (RA) kezelése (metotrexáttal vagy anélkül) olyan felnőtt betegeknél, akik legalább egy biológiai DMARD-vel végzett előző kezelésre nem megfelelően reagáltak vagy azt nem tolerálták. A tofacitinib alkalmazható monoterápiában, amennyiben a beteg nem tolerálja az MTX-kezelést, vagy ha az MTX-kezelés folytatása nem megfelelő. A tofacitinib röntgenvizsgálattal igazoltan gátolja az ízületi károsodás progresszióját és javítja a fizikai funkciót. A forgalomba hozatali engedély elutasítására vonatkozó alábbi indoklás alapján: Nincs elegendő bizonyíték arra, hogy a tofacitinib naponta kétszer 5 mg adagban alkalmazva hatékonyan megelőzi a strukturális károsodás progresszióját a javasolt betegcsoportban (azaz olyan betegeknél, akik legalább egy biológiai DMARD-vel végzett korábbi kezelésre nem megfelelően reagáltak vagy azt nem tolerálták). Ebben a betegcsoportban hatás nagyságrendjét nem lehet megfelelően számszerűsíteni, mert a javasolt betegcsoportban nem áll rendelkezésre elég adat, valamint, mert aggályok merültek fel azzal kapcsolatban, hogy a klinikai programban résztvevő más betegcsoportokra vonatkozó adatok extrapolálhatóak-e a javasolt betegcsoportra. Emellett aggályok merültek fel azzal kapcsolatban, hogy a randomizált kezelést abbahagyó betegek esetében alkalmazott statisztikai módszerek esetleg túlbecsülték a kezelés hatásait. Jelentős és kezeletlen aggályok merültek fel a klinikai vizsgálatokban a tofacitinibbel összefüggésben megfigyelt súlyos és opportunista fertőzések számával kapcsolatban, ami a celluláris immunitás gyengülésének jelzője lehet. Ezek a kockázatok a csoport első tagjának elsődleges farmakológiai hatásával vannak összefüggésben. A klinikai fejlesztési programnak megvannak a korlátai, mivel ezeket a kockázatokat nem értékelte megfelelően; a toxikológiai programból származó vonatkozó információkat nem követték tovább a klinikai fejlesztési programban, ami bizonytalanságokat okoz a mechanizmus megismerésében. Az általános biztonságossági profil és a biztonságossággal kapcsolatos bizonytalanságok nem elfogadhatók, különös tekintettel a fertőzések, a rosszindulatú betegségek, a lymphoma, a gastrointestinalis perforációk, a májenzimszint emelkedés/gyógyszer okozta májkárosodás, valamint a lipidprofil-változás és a szív- és érrendszeri kockázatok előfordulási gyakoriságára és súlyosságára. A javasolt betegcsoportban korlátozott biztonságossági adatok állnak rendelkezésre és nem erősíthető meg, hogy a klinikai programban résztvevő más betegcsoportokra vonatkozó adatok teljes mértékben alkalmazhatóak. Következésképp a kockázatok nagyságrendje és klinikai gyakorlatban való kezelése bizonytalan, és ezt nem ellensúlyozzák a kezelés előnyei sem június 13-án a kérelmező részletes indoklást benyújtva kérte a CHMP forgalomba hozatali kérelem elutasítására vonatkozó véleményének felülvizsgálatát. 4

5 A Kérelmező felülvizsgálatra vonatkozó indoklásainak összefoglalása: A Kérelmező a CHMP Xeljanz-zal kapcsolatos véleményének felülvizsgálatát kérte, az előny/kockázat ismételt értékelésére közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritis (RA) kezelésében (metotrexáttal (MTX) vagy anélkül) olyan felnőtt betegeknél, akik legalább egy biológiai DMARD készítménnyel történő előző kezelésre nem megfelelően reagáltak vagy azt nem tolerálták. A tofacitinib alkalmazható monoterápiában, amennyiben a beteg nem tolerálja az MTX-kezelést, vagy ha az MTXkezelés folytatása nem megfelelő. A tofacitinib röntgenvizsgálattal igazoltan csökkenti az ízületi károsodás progressziójának sebességét, és javítja a fizikai funkciót. A Kérelmező az alábbi kérdésekre tért ki: Klinikailag jelentős hatásosság igazolódott több végpont és terápia (MTX-kezelést még nem kapott betegek, illetve bdmard-kezelésre nem megfelelő reagáló betegek) esetében is. A strukturális károsodás progressziójának megelőzésében a kezelés hatásosnak bizonyult MTXkezelést még nem kapott betegeknél (elsődleges végpont) és MTX-kezelésre nem megfelelően reagáló betegcsoportokban is (másodlagos végpontok és érzékenységi elemzések). A harmadvonalbeli kezelést kapó betegcsoportban a hatás nagyságrendje hasonló volt a harmadvonalbeli rituximab-kezelés hatásáéhoz. A tofacitinib biztonságossági profilja a harmadvonalbeli betegcsoportban megfelel az általános betegcsoportban megfigyelt profilnak. A naponta kétszer 5 mg adagban alkalmazott tofacitinib biztonságossági profilja egy engedélyezés előtti fázisban lévő gyógyszernek megfelelően jól meghatározott. Ez a profil megfelel az egészségügyi szakemberek által az immunmodulátor és gyulladáscsökkentő DMARD készítményekkel kezelt betegeknél tapasztaltaknak és a javasolt alkalmazási előírásnak és RMPnek megfelelően kezelhető. A kérelmező véleménye szerint a naponta kétszer 5 mg tofacitinib ezért kiegészítő terápiás lehetőséget jelent egyedi hatásmechanizmussal, szájon át történő alkalmazással, bizonyított hatásossággal és elfogadható biztonságossági profillal, közepesen súlyos vagy súlyos aktív RA kezelésére olyan betegeknél, akik legalább egy biológiai DMARD készítménnyel történő előző kezelésre nem megfelelően reagáltak vagy azt nem tolerálták. Ezeknél a kezelésre nem reagáló betegeknél új hatásmechanizmusú kezelési lehetőségekre van szükség. A CHMP az alábbiakat vizsgálta meg: A CHMP megvizsgálta a kérelmező által az ismételt vizsgálat lefolytatására benyújtott valamennyi részletes indoklást és érvelést, és figyelembe vette a PRAC (a PRAC megbeszélés július között zajlott) és a július 15. ülésezett tanácsadó szakértői csoport nézőpontját is. A CHMP álláspontja az 1. indoklással kapcsolatban A strukturális károsodásra gyakorolt rövid távú hatások (1044. sz. placebo-kontrollos vizsgálat) nehezen voltak értelmezhetők, mert a hatással kapcsolatos becslések nagymértékben támaszkodtak a nagyrészt a placebo-csoportban a 3. és 6. hónap között megfigyelt progresszió sebesség lineáris extrapolációjára, mind az elsődleges elemzés (az mtss változása), mind pedig a kezelésre reagálók elemzése ( nincs röntgenvizsgálattal kimutatható progresszió a 6. hónapban ) tekintetében. Számszerűen az látható, hogy a progresszió lelassult azoknál a betegeknél, akik eredetileg placebót kaptak, majd tofacitinibre lettek átállítva, ami alátámasztja, hogy a készítmény valóban lelassíthatja a progressziót, de a hatás nagyságrendje bizonytalan. A hatás nagyjából megfelel a biológiai DMARD-kel kapcsolatos hisztorikus adatoknak, de ezeket az összehasonlításokat fenntartással kell kezelni, mert az egyes vizsgálati csoportok prognosztikus tényezői különbözőek lehetnek. Ezenkívül, nem vonhatóak le 5

6 döntő következtetések a TNF-kezelésre nem megfelelően reagáló betegek alcsoport elemzéséből, mert a tofacitinib és a placebo között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A javasolt 5 mg-os adagra vonatkozó eredmények nem olyan robusztusak, mint a 10 mg-os adag eredményei. Statisztikai szignifikanciát sem az egyes elsődleges és szenzitivitási elemzéseknél, sem pedig a kérdéses alcsoportban (vagyis a biológiai DMARD-kezelésre nem reagáló betegek javasolt célcsoportjában) nem mutattak ki. Ennél is fontosabb, hogy megállapították, hogy az 5 mg-os adag általában kevésbé optimális hatású a strukturális károsodás megelőzésében, mint a 10 mg-os adag, beleértve a biológiai DMARD-kezelésre nem reagáló betegek javasolt célcsoportját is. Önmagában ez az oka annak, hogy a hatás nem tekinthető robusztusnak vagy relevánsnak az 5 mg-os adag esetében, valamint, hogy az adott indikáció nem indokolt. A CHMP megállapította, hogy a RA kezelésének végső célja az első- és másodvonalbeli indikációban az ízületi károsodás megelőzése. A javasolt naponta kétszer 5 mg adagolás mellett a strukturális károsodás megelőzése továbbra sem igazolható. A július 22-én megtartott szóbeli tájékoztatón a Kérelmező javasolta a strukturális károsodás csökkentésére vonatkozó állítás törlését az indikációból. A CHMP azonban úgy vélte, hogy a tünetek enyhítése is fontos kezelési cél egy betegségmódosító készítmény esetében, és a strukturális károsodásra gyakorolt igazolt hatás hiánya a javasolt adagban és a javasolt célcsoportban, jelentős bizonytalansági tényező a dossziéban. A CHMP álláspontja az 2. indoklással kapcsolatban A kérelmező érvelése szerint a toxikológiai programból származó információkat utánkövették a klinikai fejlesztési programban, de a rágcsálók, a majmok és az emberek közötti fajbeli különbségek nehezítették az adatok megértését. A majmoknál és más állatfajoknál megfigyelt adatokat embereknél nem lehetett reprodukálni. Az immunszuppresszív szerekkel kapcsolatos irodalomból ismert tény, hogy az immunrendszerre gyakorolt hatásokra utaló állatkísérletes adatokat utánkövetendő jelzésnek kell tekinteni, noha ennek átültetése nem mindig könnyű és az állatokról emberekre történő extrapolációnak inkább általános elveken kell alapulniuk. Farmakodinámiás (PD) adatok és a lymphocyták monitorozása A tofacitinib RA betegeknél hatással van celluláris immunitásra, ahogy az várható abból a tényből kiindulva, hogy a tofacitinib több olyan interleukint is gátol, amelyek részt vesznek a lymphoid sejtek (pl. IL7, IL21) proliferációjában, és ahogyan azt a preklinikai és klinikai vizsgálatok egyaránt megerősítik. A rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a kiinduláshoz képest csak közepes mértékű csökkenés figyelhető meg és nem tisztázott, hogy ténylegesen hány alany esetében volt a CD4/8 érték a kritikus szint alatt. A lymphopeniákkal összefüggésben megfigyelt fertőzések spektrumát előre lehetett jelezni a tofacitinib hatásmechanizmusa és a celluláris immunválasz következményes súlyos gyengülése alapján. A kérelmező nem mutatott be megfelelő bizonyítékokat arra, hogy a készítmény immunrendszerre gyakorolt farmakodinámiás hatása reverzibilis. A CHMP azon a véleményen volt, hogy a kérelmező a fő klinikai fejlesztési programban nem vizsgálta meg megfelelően azt, hogy a tofacitinib a javasolt dózisszint mellett milyen mértékben befolyásolja az immunválaszt és ez, hogyan függ össze a klinikai hatásossággal és biztonságossággal. Ez hátrányt jelent, mert a CD4/8 sejtek vagy más lymphocyta alcsoportok monitorozása hasznos lehet a fertőzéssel kapcsolatos kockázat további ellenőrzése szempontjából. Ezenkívül azt sem értékelték, hogy a tofacitinib celluláris immunválaszra gyakorolt farmakodinámiás hatásai, hogyan viszonyulnak a többi DMARD készítmény, például az MTX és a TNF-I hasonló hatásaihoz. Ez hasznos lett volna a relatív kockázat megítéléséhez és a hatásmechanizmus megértéséhez. A kérelmező állítása szerint a tofacitinib farmakodinámiás hatása valószínűleg rövidebb, mint a biológiai DMARD készítményeké, mert a tofacitinib eliminációs felezési ideje rövid (3 óra) a biológiai 6

7 DMARD készítményekéhez képest (több hét). A farmakodinámiás felezési időre vonatkozóan (vagy arról, hogy a kezelés abbahagyása után a specifikus lymphocyták szintje mennyi idő múlva áll helyre) nem áll rendelkezésre elegendő adat. A kérelmező javasolta az össz lymphocytaszám (TLC) rutinszerű monitorozását a betegeknél, mert a TLC hozzájárult az opportunista és/vagy súlyos fertőzések kockázatához. A TLC azonban csak részben magyarázta a súlyos és/vagy opportunista fertőzések kockázatát. A TLC túlságos pontatlan mérőszám lenne, figyelembe véve, hogy az igazán lényeges lymphocyta alcsoportok (CD4/8) az össz lymphocytaszámnak csak kis százalékát teszik ki. Azonban az, hogy a klinikai fejlesztési programban nem végeztek alapos vizsgálatot ezzel kapcsolatban, azt jelenti, hogy a kockázat jellemzése nem megfelelő, ezért a kockázat kezelése érdekében a klinikai gyakorlatban alkalmazandó megfelelő monitorozási stratégia nem határozható meg. A fertőzésekre vonatkozó klinikai biztonságossági adatok A fő kérdés az volt, hogy a tofacitinib celluláris immunitásra gyakorolt specifikus hatása növeli-e a fertőzések kockázatát, vagy okoz-e más típusú fertőzéseket, mint a többi DMARD kezelés. A herpes zoster fertőzés incidenciája 1,6-szer nagyobb volt a TNF-I adalimumabbal való közvetlen összehasonlítás alapján és kétszer nagyobb volt, mint az MTX kezelés mellett megfigyelt incidencia, a korábban kezelésben még nem részesült monoterápiás vizsgálatban. A kérelmező állítása szerint a herpes zoster megfigyelt incidencája általánosan magasabb, mint a szakirodalomban a DMARD kezelések esetében jelentett incidencia. Egy közvetlen összehasonlításban a kórházi kezelést igénylő súlyos fertőzések incidenciája közel kétszer nagyobb volt a tofacitinibbel, mint a TNF-I adalimumabbal. Ezzel szemben egy metaanalízis alapján a tofacitinib vizsgálatokban a súlyos fertőzés incidenciája megfelelőt a többi bdmard készítménynek, így az adalimumabnak. Ezt az elemzést több különböző, eltérő betegcsoportokkal és értékelésekkel lefolytatott klinikai vizsgálatból származó adatok felhasználásával végezték el, ami eleve kizárja a megbízható következtetések levonását. Ezenkívül, megállapították, hogy a tofacitinib fő vizsgálataiba a fertőzések szempontjából alacsony kockázatú betegeket választották be, valamint, hogy a korábban már sok kezelést kapott betegek célcsoportjában a fertőzések kockázata magasabb lehet. Az irodalom beszámolt invazív gombás fertőzésekről, TBC-ről, Cryptococcus és disszeminált Herpes Zoster fertőzésről is. Az egyes vizsgálatokban megfigyelt gyakoriságok azonban nehezen összevethetők, mert a szakirodalomban az opportunista fertőzések definíciója nem egységes. Általánosan elmondható, hogy az 5 mg-os adaggal kezelt betegekre vonatkozó egyesített adatállományban mutatkozó 0,8%-os incidenciával az opportunista fertőzések a tofacitinib jelentős kockázati tényezőjének tekinthetők. A fertőzések kockázatának kezelése A Kérelmező az alábbi intézkedéseket javasolta a kockázat minimalizálása érdekében: (a) kizárólag az alacsony, 5 mg-os adagot engedélyezik, mert 10 mg-os adag esetén a kockázat nő, (b) az össz lymphocytaszámot monitorozni kell és alacsony érték (<500/mm³) esetében a kezelést meg kell szakítani, és (c) a kezelés megkezdése előtt minden betegnél TBC és hepatitis szűrővizsgálatot kell végezni. Ezenkívül az alkalmazási előírásban figyelmeztetésként szerepeltek a fertőzések kockázati tényezői, így az idős kor, az egyidejűleg fennálló cukorbetegség és a szteroidok alkalmazása. Ezeket a CHMP megfelelőnek ítélte, de nem találta elégségesnek a tofacitinib humorális és celluláris immunválaszra kifejtett széles körű hatásával kapcsolatos bizonytalanságok feloldásához. A CHMP megállapította, hogy a nagy fertőzési kockázattal kapcsolatban nagymértékű a bizonytalanság, mivel a tofacitinibbel kezelt betegeknél súlyos és halálos opportunista fertőzések alakultak ki és ezeknek a betegségeknek a spektruma a celluláris immunválasz károsodására utal. A tofacitinib celluláris immunválaszra kifejtett, preklinikai vizsgálatokban megfigyelt farmakodinámiás hatásait nem 7

8 követték nyomon megfelelően a klinikai vizsgálati programban, ezért az ezzel kapcsolatos kérdésekre a kérelmező nem adott kielégítő választ. Emellett, a tofacitinibbel összefüggésben gyakran jelentették opportunista és súlyos fertőzések előfordulását. A fertőzések kockázata várhatóan még ennél is magasabb a javasolt célcsoportban, amelybe az előrehaladott állapotban lévő, korábban más immunmodulátor DMARD készítményekkel, így biológiai szerekkel már kezelt betegek tartoznak. Egyes III. fázisú vizsgálatokban olyan betegek vettek részt, akik nem reagáltak a biológiai DMARD készítményekre, és a fertőzési kockázat pontbecslései nyilvánvalóan hasonlóak voltak az általános vizsgálati populáció esetében jelentett kockázatokhoz. Az adatállomány azonban túlságosan kicsi volt ahhoz, hogy egyértelmű következtetéseket lehessen levonni a több DMARD készítményre nem reagáló betegek célcsoportjával kapcsolatosan. Így még mindig túlságosan sok bizonytalanság maradt az ezen sérülékeny betegcsoportot érintő biztonságossággal kapcsolatban ahhoz, hogy ebben a fázisban a készítmény forgalomba hozatala engedélyezhető legyen. Ezenkívül, a benyújtott adatokból továbbra sem derül ki, hogy azoknál a betegeknél, ahol a tofacitinibkezelés hatására lecsökkent a CD4/8 vagy más lymphocyta alcsoportok száma, a kezelés abbahagyása után ezek az értékek normalizálódtak-e. A kérelmező nem indokolta meg megfelelően, hogy miért lennének elfogadhatóak azok a bizonytalanságok, amelyek abból adódtak, hogy nem követték az ICH- S8 útmutató dokumentumban a funkcionális immunológiai vizsgálatok elvégzésére vonatkozó ajánlásokat. Végezetül, a kérelmező nem igazolta megfelelően a farmakodinámiás hatások reverzibilitását. A CHMP álláspontja az 3. indoklással kapcsolatban Szolid tumorok A rosszindulatú elváltozások aránya az egyesített vizsgálati populációban az első 6 hónapban észlelt 0,79/100 betegévről a vizsgálat hónap közötti időszakában 1,41-re nőtt. Ezt a CHMP aggályosnak találta, mivel az adatokat a 36. hónapban megfigyelt záróértékkel nyújtották be. Noha a vegyület a preklinikai vizsgálatokban nem volt mutagén, nem zárható ki, hogy az NK-sejtek számának tofacitinib okozta csökkenése hozzájárul a kockázathoz. A 36 hónapnál hosszabb utánkövetés esetén az arány egészen 0,3-0,6/100 betegév értékre csökkent, bár a 36 hónapnál hosszabb ideig kezelt betegpopuláció kis mérete miatt nehezen vonhatóak le következtetések. A monitorozás időtartama alatt megfigyelt teljes incidencia megfelel a többi DMARD készítmény esetében jelentett incidenciának. A 2 éves utánkövetés során nem figyeltek meg növekvő tendenciákat a leggyakoribb rosszindulatú betegségek tekintetében. A CHMP a rendelkezésre álló adatok alapján azt állapította meg, hogy a tofacitinib esetében valószínűleg nem nagyobb a szolid tumorok kialakulásának kockázata, mint a többi biológiai DMARD készítmény esetében. Az eredmények azonban továbbra is bizonytalanok és hosszabb távú utánkövetési adatok szükségesek ennek igazolására. Lymphoma A lymphoma kockázatát majmokban és szervátültetésen átesett betegeknél figyelték meg, az RA kezelésében alkalmazott fenntartó dózist meghaladó adagok mellett. Az RA vizsgálatokban alkalmazott alacsony dózisok mellett a kockázat hasonló volt az összehasonlító készítmény adalimumab esetében megfigyelt kockázathoz. A benyújtott adatok azonban nem zárják ki a kumulatív kockázatot az alacsony dózis hosszú távú alkalmazása esetén, mivel az incidencia a 2 éves utánkövetési fázisban közel kétszeresére nőtt (0,05-ről 0,08/100 betegévre). Noha a konfidencia intervallum szűkülése a stabilizálódás korai jele, korai lenne még kizárni a további növekvő tendencia lehetőségét. A 2 év után jelentett incidencia a TNF-I és más bdmard készítmények, például az abatacept és tocilizumab (0,06-0,14/100 betegév) esetén jelentett tartományon belül volt. Az RA betegek csoportja közismerten olyan 8

9 populáció, amelyben kezeléstől függetlenül fennáll a lymphoma kockázata. Ennek stabilabb meghatározásához azonban további utánkövetés szükséges. Mostanáig a tofacitinibre vonatkozó hosszú távú utánkövetési adatok nem utaltak fokozott kockázatra már RA betegekhez és DMARD terápiákhoz képest. Ezzel kapcsolatban azonban még maradtak bizonytalanságok és további megerősítés szükséges, különösen az előzőleg már több különböző immunmodulátor DMARD készítménnyel kezelt, sérülékeny célcsoport esetében. Egyéb nemkívánatos események (lipidek, szív- és érrendszeri kockázatok, májenzimek és gastrointestinalis perforáció) A tofacitinib okozta lipidszint-változások szív- és érrendszeri kockázatra gyakorolt hatása nem tisztázott. A koleszterin-forgalom kinetikáját értékelő vizsgálat szerint a HDL- és az LDL-koleszterin szintje a tofacitinib-kezelés megkezdése után a kiinduláshoz képest megnőtt, de a betegeknél a kiindulási szint alacsonyabb volt, mint az egészséges önkénteseknél, és az értékek az egészséges önkéntesekből álló referenciacsoport szintjének megfelelő szintre nőttek. Más vizsgálatok is megerősítették, hogy a nagymértékben aktív betegség esetén a koleszterinszintek viszonylag alacsonyak. A tofacitinib klinikai vizsgálataiban nem figyelték meg a szív- és érrendszeri események kockázatának növekedését a tofacitinib-kezelés mellett, adalimumab-kezeléssel és az általános RA populációból származó referencia adatokkal összevetve. Ezt azonban fenntartással kell értelmezni, mert a vizsgálatokba alacsony kockázatú betegeket választottak be. Ezért a szív- és érrendszeri események további monitorozása szükséges a való életnek megfelelő körülmények között, különös tekintettel arra, hogy az RA betegek esetében eleve nagyobb a szív- és érrendszeri események kockázata, és ezeknél a betegeknél gyakoribb az elhízás és a cukorbetegség. Ezenkívül gyakrabban számoltak be hypertoniáról a tofacitinib-kezelés mellett, mint a placebo esetében. A tofacitinib biztonságossági profilja általában kedvezőtlennek tekinthető, figyelembe véve a lipidszintek változását, a transzaminázok szintjének növekedését a hepatotoxicitás lehetőségét, a gastrointestinalis traktus alsó szakaszán előforduló perforációkat, amelyekről ritkábban számoltak be az adalimumab esetében, közvetlen összehasonlítás esetén. A biztonságossággal kapcsolatos következtetések A CHMP megállapította, hogy jelentős bizonytalanságok merülnek fel az opportunista és/vagy súlyos fertőzések, rosszindulatú betegségek, lymphoma, gastrointestinalis perforációk, májenzimszintemelkedés/gyógyszer okozta májkárosodás, valamint a lipidszintek változása és a szív- és érrendszeri kockázatok tekintetében a harmadvonalbeli tofacitinib-kezelésben részesülő betegcsoportnál. A javasolt betegcsoportban korlátozott biztonságossági adatok állnak rendelkezésre, és nem erősíthető meg, hogy a klinikai programban résztvevő más betegcsoportokra vonatkozó adatok teljes mértékben alkalmazhatóak a megadott célcsoportban is. Ezen bizonytalanságok alapján a CHMP azt állapította meg, hogy a készítmény biztonságossági profilja jelentős aggályokat vet fel és a kockázatok a klinikai gyakorlatban nem kezelhetőek. Az ismételt vizsgálati eljárás során a kérelmező különböző kockázatkezelési intézkedéseket javasolt. A CHMP azonban nem volt meggyőződve arról, hogy ezek a kockázatminimalizáló intézkedések megoldják a készítmény biztonságosságával kapcsolatos bizonytalanságokat. Az elutasítás indoklása Tekintettel arra, hogy: Jelentős és kezeletlen aggályok merültek fel a klinikai vizsgálatokban a tofacitinibbel összefüggésben megfigyelt súlyos és opportunista fertőzések számával kapcsolatban, ami a 9

10 celluláris immunitás gyengülésének jelzője lehet. Ezek a kockázatok a csoport első tagjának elsődleges farmakológiai hatásával vannak összefüggésben. A klinikai fejlesztési programnak meg vannak a korlátai, mivel ezeket a kockázatokat nem értékelte megfelelően; a toxikológiai programból származó vonatkozó információkat nem követték tovább a klinikai fejlesztési programban, ami bizonytalanságokat okoz a mechanizmus megismerésében. Az általános biztonságossági profil és a biztonságossággal kapcsolatos bizonytalanságok továbbra is aggályosak, különös tekintettel a fertőzések, a rosszindulatú betegségek, a lymphoma, a gastrointestinalis perforációk, a májenzimszint emelkedés/gyógyszer okozta májkárosodás, valamint a lipidprofil-változás és a szív- és érrendszeri kockázatok előfordulási gyakoriságára és súlyosságára. A javasolt betegcsoportban korlátozott biztonságossági adatok állnak rendelkezésre, és nem erősíthető meg, hogy a klinikai programban résztvevő más betegcsoportokra vonatkozó adatok teljes mértékben alkalmazhatóak. Következésképp a súlyos kockázatok nagyságrendje és klinikai gyakorlatban való kezelésük bizonytalan. A biztonságossági profilra vonatkozó kezeletlen aggályokat és a biztonságossággal kapcsolatos bizonytalanságokat a kezelés előnyei nem ellensúlyozzák; emellett ezeket az előnyöket nem támasztják alá a strukturális károsodás megelőzésével kapcsolatos megbízható bizonyítékok a javasolt dózisban és célcsoportban. a CHMP véleménye szerint a 726/2004/EK rendelet 12. cikke értelmében a fent nevezett gyógyszerkészítmény biztonságossága és hatásossága nem bizonyított megfelelően és elegendő mértékben. Emiatt a CHMP a Xeljanz esetében a forgalomba hozatali engedély kiadásának elutasítását javasolta. 10