Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában

Átírás

1 Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Édes István Kardiológiai Intézet, Debreceni Egyetem

2 Kardiomiociták Ca 2+ anyagcseréje és új terápiás receptorok

3

4

5

6 8. 9.

7

8

9 Ca 2+ tranziens befolyásolása új receptorok 1) béta-adrenerg receptor (béta blokkolók, katekolaminok) 2) Adenil cikláz (forskolin - experimentális) 3) L-típusú Ca 2+ csatorna (Ca 2+ -antagonisták, Ca 2+ -agonisták) 4) Foszfolamban (nincs vegyület) 5) SERCA2a (nincs vegyület) 6) Na + /Ca 2+ Na + /K + és Na + /H + ioncserélők (fejlesztés alatt) 7) Foszfatáz inhibitorok (nincs vegyület) 8) Ryanidone receptor stabilizálás (fejlesztés alatt) 9) Ca 2+ érzékenyítők (levosimendan, pimobendan)

10 Ca 2+ tranziens befolyásolása új receptorok (végső konklúziók) SERCA2a aktivitás növelése (expresszió fokozása, farmakológiai stimuláció) PLN gátlásának csökkentése (expresszió csökkentése, foszforiláció fokozása, funkcionális mutáció, farmakológiai gátlás) Béta-adrenerg receptor agonisták (farmakológiai stimuláció) Ryanodine receptor befolyásolása (Calcistatin stabilizálása, diasztolés csorgás megakadályozása) Egyéb lehetőségek (ioncserélők, foszfatázok) SR Ca 2+ -felvétel növelése SR funkció javítása Miofibrillumok érzékenyítése Positív inotropia és luzitropia Remodelláció gátlás

11 Miofibrillumok Ca 2+ érzékenység befolyásolása

12 A Ca 2+ és levosimendan kötődése a troponin-c N-terminálisához Ca 2+ (II) Levosimendan

13 Calcium érzékenyítés levosimendannal - human kardiomiociták 1.0 Relative force 0.5 Levosimendan Control pca Edes et al., unpublished observation

14 Béta blokkolók hatása a levosimendan hatékonyságára CO (l/perc) p=0.01 Levosimendan ß-blokkoló nélkül Levosimendan + ß-blokkoló 0.5 β β+ β β+ Dobutamine ß-blokkoló nélkül Dobutamine + ß-blokkoló 0 0 Levosimendan Dobutamine β β+ β β+ -2 PCWP (Hgmm) p=0.03

15 Miofilamentumok Ca 2+ érzékenyítésének lehetséges előnyei/problémái A Ca 2+ érzékenyítés nem növeli az intracelluláris Ca 2+ koncentrációt (Ca 2+ overload) nem aritmogén Valószínűleg a béta-blokkolók fokozzák a Ca 2+ hatékonyságát érzékenyítők Általában hosszú távon hatékonyak (órák, napok) A relaxáció sebességét (luzitropia) előnytelenül befolyásolhatják Szelektivitás (az eddig kifejlesztett Ca 2+ érzékenyítők többsége PDE gátló hatással is rendelkezett)

16 Egyéb gyógyszeres receptor pontok - Direct renin inhibitorok (DRI) - Zsírsav oxidációt gátló, metabolikus szerek (3-KAT inhibitorok) - Vazopresszin antagonisták

17 RAS gátlás mechanizmusai PRA=plasma renin activitás; PRC=plasma renin koncentráció; AcSDKP=N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline

18 DRI konklúziók - ACE-gátlók és az ARB-k kifejezetten hasznosak HFben és egyéb CV kórképekben - Ugyanakkor még a jelenleg/jövőben folyó klinikai vizsgálatok fogják eldönteni: az optimális RAS gátlás módszerét a DRI-ok (aliskiren) helyét/szerepét HF-ben

19 Metabolikus gátlás (3-KAT) - A részleges FFA oxidáció gátlás (oxigénigény csökkentése) fontos elem lehet a HF kezelési stratégiájában (trimetazidine, ranolazine) - Klinikai tanulmányok szükségesek a túléléssel kapcsolatban - 3-KAT inhibitorok javítják a glucose anyagcserét diabeteszes betegeken

20 Vasopresszin inhibitorok -A vasopressin (VP) kritikus szerepet játszik HF-ben a hiponatraemia és a folyadékvisszatartás kialakulásában - Az VP gátlók (tolvaptan, conivaptan stb.) klinikailag hatékonynak bizonyultak a végstádiumú HF betegeken -Valamennyi szer aquaresis-t okoz (alacsony elektrolit tartalmú vízkiválasztás), normalizálja a hyponatraemiát - HF-ben hosszútávú egyéb klinikai hatásai (túlélés) még nem ismertek, további adatok szükségesek

21 Őssejt kezelés

22 Elméleti háttér myocardium regeneráció HF egy malignus betegség (éves mortalitás: 20-50%) Cardiomyocyták erősen differenciálódott sejtek, csekély regenerációs képességgel Viszonylag csekély (de szignifikáns) a myocardiális [szöveti] őssejt sejtek jelenléte a felnőtt humán myocardiumban A leggyakoribb használt sejttípusok a következőek: embrionális őssejt (ESC), csontvelői őssejt (BMC) és myocardiálisőssejt (CSC)

23 Jövőbeni lehetőségek Lényeges kérdések: - az életkor, nem, a beavatkozás ideje- sejtdózisa - sejtkombinációk: CSC-k + részlegesendifferenciálódott endothelialis őssejtek? - szöveti struktúra kiakítása: váz (scaffold) alkalmazása, CSC-k és növekedési faktorok - az őssejt kutatás anyagi forrásainak biztosítása - kettős vak klinikai vizsgálatok

24 Köszönöm a figyelmet!