Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Átírás

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

2 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel A JELÁTVITEL FARMAKOLÓGIAI BEFOLYÁSOLÁSA

3 Potenciális célpontok a jelátviteli utakban G-fehérje kapcsolt receptorok A Receptor és nem-receptor tirozin kinázok G-fehérjék RAS GTP RAS GDP SOS GRB2 PIP 2 PIP 3 PIP 3 PIP 2 PI3K PDK AKT PTEN PLC PKC E mtor AC PKA RAF C B 4-EBP p70s6 MEK1/2 D Transzláció F MAPK 1,2,3 Riboszóma fehérje rrns Sejtciklus CDK4, 6 S CDK2 Cyclin D Ciklin D Ciklin A,E c-jun c-myc NF-IL6 ATF G1 G2 Sejtmag Specifikus gén termékek M Ciklin B CDK1

4 Az intervenció különböző szintjei I. D C B A Proteolízis F E Szubsztrát Fehérje G ATP DNS RNS P

5 Az intervenció különböző szintjei II. Sejtfelszíni receptorok blokádja Jelátvitel gátlása (pl. kináz inhibitorok) A jelátvivő molekulák turnoverének befolyásolása (pl. proteoszómális degradáció, sirns)

6 A sejtfelszíni receptorok blokádja monoklonális antitesttel Antitest Név Előállítás ideje Típus Célpont Alkalmazási terület Adalimumab Humira 2002 Humán TNF-α jelátvitel gátlása Autoimmun betegségek Bevacizumab Avastin 2004 Humanizált Cetuximab Erbitux 2004 Kiméra Vaszkuláris endotéliális növekedési faktor (VEGF) Epidermális növekedési faktor receptor Colorektális rák, makula degeneráció Colorektális rákok, fej-nyak tumorok Infliximab Remicade 1998 Kiméra TNF-α jelátvitel gátlása Autoimmun betegségek Panitumumab Vectibix 2006 Humán Ranibizumab Lucentis 2006 Humanizált Epidermális növekedési faktor receptor Vaszkuláris endotéliális növekedési faktor-a (VEGFA) Kolorektális rákok Makula degeneráció Rituximab Rituxan 1997 Kiméra CD20 Non-Hodgkin limfóma Tositumomab Bexxar 2003 Egér CD20 Non-Hodgkin limfóma Trastuzumab Herceptin 1998 Humanizált ErbB2 Emlőrák

7 Klinikai fejlesztés alatt álló kináz gátlók Célmolekula Gyógyszer Szerkezet Fejlesztés szintje Növekedési-faktor receptor gátlók EGFR IMC-C225 cetuximab (Erbitux, Imclone) ABX-EGF (Abgenix) EMD (Merck KgaA Darmstadt) RH3 (York Medical Bioscience) ZD1839 gefitinib (Iress; AstraZeneca) MDX-447 (Medarex/Merc KgaA) OSI-774 eriotinib (Tarceva; OSI- Pharmaceuticals) CI-1033/PD (Pfizer) EKB-569 (Wyeth Ayerst) GW2016/ (GlaxoSmithKLine) Monoklonális anttest Monoklonális antitest Monoklonális antitest Monoklonális antitest Monoklonális antitest bivalens I I I HER2/neu Trastuzumab (Herceptin; Genentech) MDX-210 (Medarex/Novartis) 2C4 (Genentech) 17-AAG (Kosan) Monoklonális antitest Monoklonális antitest Monoklonális antitest geldanamycin származék HSP90-et gátol Regisztrált PDGFR/c-Kit/BCR-ABL Imatinib (STI571/Gleevec; Novartis) Regisztrált Ras gátlók Ras ISIS 2503 (Isis Pharmaceuticals) R (Johnson and Johnson) SCH66336 (Schering-Plough) BMS (Bristol-Myers-Squibb) Antiszensz oligonukleotid Farnezil transzferáz gátló Farnezil transzferáz gátló Farnezil transzferáz gátló /I Raf gátlók Raf ISIS 5132/CGP698-46A L-779, 450 (Merck) BAY (Onyx/Bayer) Antiszensz oligonukleotid MEK gátlók MEK PD /CI-1040 (Pfizer) U-0126 (Promega) mtor gátlók mtor CCI-779 (Wyeth) RAD001 (Novartis) Rapamacyn/sirolimus (Wyeth) mtor kináz gátló, az FKBP12 kötéssel mtor kináz gátló, az FKBP12 kötéssel mtor kináz gátló, az FKBP12 kötéssel daganat terápiában /III mint immunszupresszáns Regisztrált immunszupresszáns Ciklin-függő-kináz gátlók CDK Flavopirodol/HMR-1275 (Aventis) E7070 (EISAI) CYC202 (Cyclacel) BMS (Bristol-Myers-Squibb) További célmolekulák és szerek PKC ISIS 3521/LY Affinitak (Isis Pharmaceuticals) CGP41251PKC412 (Novartis) Bryostatin-1 (GPC Biotek) UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo) Antiszensz oligonukleotid Staurosporin analóg Staurosporin analóg PKC-b LY (BI Lilly) I /II onkológia /III diabetikus neuropátia PDK1 UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo) Staurosporin analóg /II

8 Kalcineurin és rapamycin CyPA FKBP12 FKBP12 CsA FK506 R B Kalcineurin A CaM FRB mtor T-sejt aktiváció Kation stressz Transzláció Sejtciklus

9 Rapamycin IL2 IL2R a b g PI3K? AKT mtor R FKBP12 PHASI p70s6k Apoptózis P27 kip1 Bcl-2 G1 S fázis

10 Toll-like receptor gátlók MyD88 TRIF TLR3 TLR7 TLR2 PKA SP SB U0126 PD98059 H-89 Celastrol Bay Aminopurine PepinhTRIF PepinhMYD TAK1 PKR p38 JNK MKKs lkb p50 p65 MyD88 Polymixin B CLI095 LPS TLR4 MyD88 MD2 LBP kettősszálú RNS BX795 TBK1 IKKe MDA-5 RIG-1 IPS1 TLR9 Chloroquine JAK2 Wortmannin Rapamycin LY AG490 mtor PI3K CD14 OxPAPC

11 ERB jelátvitel gátlása Anti-ErbB antitest (pl. Herceptin) Ligand ErbB dimer Inaktív ErbB dimer Tirozin kináz inhgátlók (pl. trifosztinok) scfvs Foszfoproteinek és downstream jelátviteli események Hsp90 Hsp90 gátlók (pl. geldanamycin) Triplex-képző oligók, antiszensz oligók Éretlen ErbB ER/Golgi Transzláció Ribozimek Transzkripció ErbB gén Sejtmag

12 Proteoszóma gátlók-bortezomib Citokinek sejtfelszíni receptorokat aktiválnak N N O N H O H N Bortezomib OH B OH p105 Processzált P105 prekurzor lkb p50 p65 NF-kB aktiváció IkB degradáció révén Anti-apoptotikus faktorok Citokinek Proteoszóma lkb Gyulladásos molekulák p50 p65 Sejtmag Degradálódott IkB p50 p65 NF-kB p50 p65 NF-kB aktiválja a transzkripciót aktivált NF-kB a sejtmagba transzlokálódik Sejt adhéziós molekulák

13 Beavatkozás az apoptózis jelátvitelbe TRAIL Kemoterápia DR4/DR5 HDAC inhibitorok Bcl-2 inhibitorok FADD Kaszpáz-8 c-flip Bcl-2 Bcl-xL tbid Bid Pro-kaszpáz-3 Bax Bak Cytc Kaszpáz-9 Kaszpáz-3 p53 Smac/ Diablo IAPs IAP inhibitorok Proteoszóma inhibitorok P lkb P lkb NF-kB APOPTÓZIS Proteoszóma DNS-károsodás NF-kB c-iap1 c-iap2 XIAP Bcl-2 Bcl-XL Bfl-1/A1 c-flip DcR1

14 HSP-90 gátlók Érett komplex Intermedier komplex HOP HSP40 KLIENS HSP70 ATP ADP H S P 9 0 H S P 9 0 KLIENS CDC37 p23 Immunofilin HARC AH1 Geldanamycin a HSP-90 ATP-kötő részéhez kötődik Korai komplex HSP40 KLIENS + Proteoszóma HSP70 UB UB UB UB UB KLIENS Ubiquitin ligáz CHIP Ubiquitin proteoszóma-függő degradáció