Az immunválasz akadálymentesítése újabb lehetőségek a daganatok a immunterápiájában

HTML
DOWNLOAD

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Az immunválasz akadálymentesítése újabb lehetőségek a daganatok a immunterápiájában"

Rezső Mezei
9 évvel ezelőtt
Látták:

1 a Magyar Tudományos Akadémia Biológiai Osztály, Immunológiai Bizottsága és a Magyar Immunológiai Társaság Immunológia Világnapja Az immunválasz akadálymentesítése újabb lehetőségek a daganatok a immunterápiájában Dr. Ladányi Andrea (Országos Onkológiai Intézet)

Világnapja - 2016 Az immunválasz akadálymentesítése újabb

2 Szerzett (adaptív) immunválasz a daganatok elleni védekezésben Sejtközvetített (celluláris) immunitás Ellenanyag-közvetített (humorális) immunitás

3 A tumor elleni sejtközvetített immunválasz perforin granzim citokinek Aktivált T-sejt Nyugvó T-sejt TUMOR T-sejtek klonális expanziója TCR CD28 Tumorantigén NYIROK- CSOMÓ MHC B7 Antigénprezentáló sejt

4 Antigénbemutatás, T-sejt-aktiváció Tumorantigének felvétele antigénprezentáló sejt által Antigénbemutatás specifikus T-sejtnek T-sejt aktivációja, klonális proliferáció Ag Tumorsejt 1 MHC II Ag TCR APC MHC I TCR 1 B7 2 killer T-sejt CD28 helper T-sejt CD28 1. jel: antigén-t-sejt-receptor 2. jel: kostimuláció (B7-CD28) CTLA-4: gátló B7-receptor - 2. jel hiányzik T-sejt válaszképtelen -B7 CTLA-4 T-sejt válaszképtelen

TCR APC MHC I TCR 1 B7 2 killer T-sejt CD28 helper T-sejt CD28 1. jel: antigén-t-sejt-receptor 2.

5 A T-sejtaktivációt szabályozó receptor-ligandum kölcsönhatások ( immunellenőrző pontok immune checkpoints ) APC B7-1, B7-2 B7-1, B7-2 CD28 CTLA-4 T-sejt + PD-L1, PD-L2 PD-1 B7-H3? B7-H4? MHC-Ag peptid TCR + B7-H2 ICOS + OX40L OX40 + CD137L CD137 + Gal-9 TIM-3 HVEM BTLA

B7-2 CD28 CTLA-4 T-sejt + PD-L1, PD-L2 PD-1 B7-H3? B7-H4?

6 CTLA-4 és PD-1 útvonal gátlása a tumor-immunterápiában Kezdeti fázis Végrehajtó fázis gátlás gátlás (Ribas et al. 2012) ipilimumab nivolumab pembrolizumab

7 Melanóma: festékes bőrdaganat Elsősorban a napfénynek (UV) kitett bőrfelületeken alakul ki Igen agresszív, egy pár mm-es melanóma is testszerte áttéteket képezhet Kemo-, sugárterápiára rezisztens Immunogén, immunterápiákkal viszonylag jól kezelhető (elsőként ezen tesztelték az ipilimumabot)

testszerte áttéteket képezhet Kemo-, sugárterápiára rezisztens

8 Előrehaladott daganatos betegek kezelése PD-1-gátlóval A tumor méretének változása a kezelés után az egyes betegekben melanóma tüdőrák fej-nyaki rák hólyagrák gyomorrák emlőrák (tripla-neg.) Hodgkin-l.

9 Áttétes melanómás betegek túlélése: ipilimumab, nivolumab vs. kemoterápia túlélők aránya PD-1-gátló (nivolumab) CTLA-4-gátló (ipilimumab) ab CENSORED kemoterápia hónap Hodi S 2013 European Cancer Congress, Schadendorf D J Clin Oncol 2015 Topalian SL J Clin Oncol 2014

2 PD-1-gátló (nivolumab) CTLA-4-gátló (ipilimumab) 0.1 0.

10 Problémák Immunellenőrző pontok: természetes fék, mely véd az autoimmun folyamatok kialakulása ellen (negatív visszacsatolás) blokkolás súlyos autoimmun mellékhatások: több szervben gyulladásos folyamatok de kezelhetőek (főként CTLA-4-gátlásnál, PD-1-útvonal: kevésbé) Immunterápiák: a hagyományos kezelésmódokhoz képest kedvezőbb, tartós hatás, de csak az esetek egy részében melanóma, ipilimumab melanóma, nivolumab mellékhatások ár (Schadendorf D et al, JCO 2014) (Topalian SL et al, JCO 2014)

CTLA-4-gátlásnál, PD-1-útvonal: kevésbé) Immunterápiák: a hagyományos kezelésmódokhoz képest kedvezőbb, tartós hatás, de

11 Hogyan lehetne kiválasztani a kezelésre várhatóan reagáló betegeket? Az immunterápia hatását előrejelző tumor- vagy immunológiai jellemzők (biomarkerek) kutatása Általánosságban (immunellenőrzőpont-gátlók, egyéb immunterápiák): immunaktivitás (a keringő immunsejtekben, ill. lokálisan, pl. immunsejtek mennyisége a tumorban) összefüggésbe hozható az immunterápiák hatásosságával Ipilimumabbal kezelt betegek kezelés előtt operált nyirokcsomóáttétei: T-sejtek immunhisztokémiai vizsgálata kezelésre reagált kezelésre nem reagált

(immunellenőrzőpont-gátlók, egyéb immunterápiák): immunaktivitás (a keringő immunsejtekben, ill. lokálisan, pl.

12 Összefüggés a tumorokban detektálható mutációk mennyiségével újonnan keletkező antigének CTLA-4-gátlás, melanóma (Snyder A et al, NEJM 2014, van Allen et al, Science 2015) PD-1-gátlás, tüdőrák (Rizvi NA et al, Science 2015) Szomatikus mutációk frekvenciája tumorokban magas: - melanoma (UV-sugárzás) - tüdőrák (dohányzás) (Lawrence MS Nature 2013)

2015) PD-1-gátlás, tüdőrák (Rizvi NA et al, Science 2015) Szomatikus mutációk

13 2013, Science: a rák immunterápiája az év áttörése!

14 Terápiás lehetőségek a T-sejtaktivációt szabályozó receptorligandum kölcsönhatások befolyásolására Aktiváló receptorok Gátló receptorok T-sejt stimuláló antitestek T-sejtaktiváció gátló antitestek Mellman I Nature 2011

Aktiváló receptorok Gátló receptorok T-sejt stimuláló

15 Egyéb, T-sejt-alapú immunterápiás lehetőségek vakcináció CTLA-4 PD-1 IL-2 IFN IL-15 IL-21 CD40 OX40 CD137 Kombinációk? Ribas A. T-sejt-bevitel génmódosított T-sejtek bevitele

16 Köszönöm a figyelmet!

Hasonló dokumentumok

10. Tumorok kialakulása, tumor ellenes immunmechanizusok

10. Tumorok kialakulása, tumor ellenes immunmechanizusok Kacskovics Imre Biológiai Intézet Immunológiai Tanszék 2016. április 27. TUMOR Tumor (neoplázia): növekedési kontroll (immunosurveillance) alól