Tumor immunológia. Dr. Nagy György

Átírás

1 Tumor immunológia Dr. Nagy György Semmelweis Egyetem, Genetikai Sejt és Immunbiológiai Intézet & III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Reumatológiai és Fizioterápiás Tanszéki Csoport Kötelező szintentartó tanfolyam SZAB Székház Szeged szeptember 12.

2 FERTŐZÉS ÉS TNF fertőzéseket követően egyes tumorok növekedése lassul Streptococcus pyogenes baktérium közvetlenül a tumorba első betege 16 éves fiú, nagy hasi tumorral, melyet négy naponta infiltrált a fiú esetét publikálta. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14: Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2: endotoxin nem gátolja a tumorok növekedését in vitro Indirekt hatás? Coley toxin? 1975: TNF CarswellEA ProcNatlAcadSciU S A Sep;72(9): An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors.

3 Cachectin azonosítása (RAV 264 sejt) JEM 1985 lábjegyzet: igen hasonló a TNF-hez

4 Nature 1985 TNF = cachectin

5 Az immunrendszer feladata komplex saját és idegen elkülönítése, kórokozók elleni védelem (fertőzések, immunhiány) tumorok növekedésének gátlása (daganatos betegségek) saját struktúrák védelme, tolerancia (autoimmun betegségek) autoimmunitás

6 Természetes és adaptív immunitás természetes immunitás adaptív immunitás Nature Reviews Cancer 4, (January 2004) gyors, nem specifikus lassabban aktiválódik, specifikus

7 Amiről szó lesz T lymphocyták aktiválódása differenciálódása típusai Tumor immunológia Hatásmechanizmus

8 T lymphocyták aktiválódása differenciálódása típusai Tumor immunológia Hatásmechanizmus

9 Antigén feldolgozás, T limfocita aktiváció Abbas & Lichtman. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. W. B. Saunders 2003

10 Antigénprezentálás és T sejt aktiválódás 1 4 Antigen presenting cell (APC) CD80/86 co-stimulatory pathway CD28 Major histocompatibility complex (MHC) Signal 1 T-cell receptor (TCR) Activated T cell Macrophage Cytokine release including TNF-, IL-1, & IL-6 Inflammation and destruction B cell 1Janeway et al. Immunobiology: The immune system in health and disease 2005;8: Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): Choy, Panayi, NEJM 2001;344: , 4 Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003;2:

11 Antigénprezentálás és T sejt aktiválódás 1 4 Antigen presenting cell (APC) CD80/86 Signal 2 Major histocompatibility complex (MHC) CD28 T-cell receptor (TCR) Activated T cell Macrophage Cytokine release including TNF-, IL-1, & IL-6 Inflammation and destruction B cell 1Fontenot et al.j Clin Invest2003: 112: Janeway et al. Immunobiology 2005; 8: ,3Sharpe et al.nat Rev Immunol2002; 2(2): ; 4 Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): , 5 Choy, Panayi.NEJM 2001;344: , Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003; 2:

12 T limfocita aktiváció T sejt gátlás B limfocita T limfocit a monocita dendritikus sejt T sejt aktiváció

13 T lymphocyták aktiválódása differenciálódása típusai Tumor immunológia Hatásmechanizmus

14 T lymphocyta differenciálódás a 1.pozitív szelekció: T-sejt, ami nem ismeri fel a saját MHC-t, apoptózis thymusban történik Saját és nem saját antigének Periféria 2. negatív szelekció: T- sejt, ami felismeri a saját peptidet apoptózis Nature Immunology 10, (2009) az T-limfociták körülbelül 5%-a éli túl a thymust és jut a perifériára

15 T lymphocyták aktiválódása differenciálódása típusai Tumor immunológia Hatásmechanizmus

16 T-lymphocyta differenciálódás O'Shea and Paul Science

17 Citotoxikus CD8 T-lymphocyták perforin CD8+ célsejt tumor, vírus fertőzés

18 Szabályozó T-sejtek natural T-reg thymus Indulálható Treg sejtek a periférián differenciálódnak CD4 + CD25 high FOXP gátló T-sejtek léteznek? 1995 CD25 (Sakaguchi) 2001 Foxp3 Foxp3 mutáció - IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) Perifériás tolerancia Treg CTLA4 kifejeződés és aktivitás csökken RA-ban, SLEben Alunno AA et al med Inflammation 2015; ID Sakaguchi S et al Eur J Immunol 2007; 37: S

19 T lymphocyták aktiválódása differenciálódása típusai Tumor immunológia Hatásmechanizmus

20 A T lymphocyták szerepe a tumor ellenes immunválaszban Tumor antigens released by tumor cells 2 Tumor antigens presented to T cells 3 T cells are activated; they proliferate and differentiate into effector and memory cells APC = antigen-presenting cell. 1. Andersen MH, et al. J Invest Dermatol. 2006;126:32 41; 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11: ; 3. Mellman I, et al. Nature. 2011;480: ; 3. Heemskerk B, et al. EMBO J. 2013;32: ; 4. Boudreau JE, et al. Mol Ther. 2011;19: ; 5. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; Effector T cells recognize tumor antigens 5 T cells kill tumor cells

21 A tumor elleni immunválasz CD8 + Effector T cells 1 CD4 + Helper T cells 1,2 NK cells 3 Destroy tumor cells Produce cytokines that mediate inflammatory and effector responses; modulate CTLs Help B cells make antibody; modulate CTLs Destroy antibody-coated tumor cells or tumor cells lacking MHC I Cytotoxins Fas ligand Th1 Th2 Cytokines CD40 ligand CD40 ligand Cytokines TCR CD8 CD4 MHC I Fas MHC II CD40 CD40 Macrophage presenting tumor antigen B cell presenting specific antigen Key cytotoxic effector molecules Perforin Granzymes Granulysin Fas ligand Key effector molecules IFN-γ GM-CSF TNF-α CD40 ligand Fas ligand Key effector molecules IL-4 IL-5 IL-15 CD40 ligand Key effector molecules IFN-γ TNF-α CTL = cytotoxic T lymphocyte; GM-CSF = granulocyte macrophage-colony stimulating factor; IFN = interferon; IL = interleukin; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T cell receptor; Th = T helper cell; TNF = tumor necrosis factor. 1. Janeway CA, et al. Immunobiology. 2008; 2. Pardoll D. Nat Rev Cancer. 2012;12: ; 3. Vivier E, et al. Nat Immunol. 2008;9:

22 ADCC

23 A tumorok menekülési útvonalai Examples of how tumors may suppress or disrupt antigen presentation are shown CD8 cytotoxic T cell TCR Tumor cell MHC I Tumor antigen Tumor cells and antigens ingested by host APCs Downregulation of tumor MHC expression TCR Co-stimulator MHC I Phagocytosed tumor cell Disruption of molecules involved in antigen processing (eg, TAP1, LMP2 and LMP7) TCR MHC II CD4 helper T cell Suppression of APC function and maturation LMP = low molecular weight protein; TAP1 = transporter associated with antigen processing Adapted from Coico, et al. Immunologya short course 5th ed Wiley-Liss, 2003; 2. Drake, et al. Adv Immunol. 2006;90:51 81; 3. Vesely, et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:

24 Szabályozó T-lymhocyták és más immunsejtek a tumorokban Spontán emlőrákos egérmodellben a T-reg sejtek szükségesek a metasztazis kialakulásához Yang P, et al. Cancer Cell. 2012; 22: A tumor eredetű CCL22 és a CCL5, prosztaglandin E2 és galectin 1 felelős a T-reg sejtek toborzásáért Treg a tumorban NK és CD8 T-sejteket gátol, RANKL-ot termel (csont met) a makrofágok, B-reg sejtek, éretlen myeloid sejtek (MDSC) a tumorok környezetében gátolják a tumor ellenes immunválaszt, ezt a hatást a Th17 sejtek fokozzák (Th17 tumor ellenes hatása is ismert) Kitamura T et al:nat Rev Immunol February ; 15(2): doi

25 Immunsejtek a tumorokban Kitamura T et al:nat Rev Immunol February ; 15(2): doi

26 T lymphocyták aktiválódása differenciálódása típusai Tumor immunológia Hatásmechanizmus

27 T-sejt ellenőrzési pontok szabályozása antitestekkel Activating receptors Inhibitory receptors CD28 OX40 CD137 Agonistic (activating) antibodies CTLA-4 PD-1 TIM-3 LAG-3 Antagonistic (blocking) antibodies T-cell responses are regulated through a complex balance of inhibitory (eg, checkpoint) and activating signals 1 Tumourscan dysregulate checkpoint and activating pathways, and consequently, the immune response 2 Targeting these pathways is an evolving approach to cancer therapy, designed to promote an immune response 3 T-cell stimulation CD137 = cluster of differentiation 137; CD28 = cluster of differentiation 28; CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; LAG-3 = lymphocyte-activation gene 3; OX40 = tumour necrosis factor receptor superfamily, member 4; PD-1 = programmed death receptor-1; TIM-3 = T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4): Yuan J et al. J Immunother Cancer. 2016;4:3. 3. Korman A et al. Adv Immunol. 2006;90:

28 CTLA-4 és PD1 gátlás CTLA-4 Receptor CTLA4 inhibitors are designed to help stimulate T-cell activation and proliferation by blocking CTLA-4 in lymph nodes1 T Cell anti-ctla4 PD-1 Receptor anti-pd1 CTLA4 inhibitors can anti-ctla4 also act to reduce T-cell immune-suppressive activity within the tumour microenvironment by blocking CTLA-4 on Treg Treg Cell cells2 Anti PD1 is designed to allow T cells to recognize tumour cells by blocking PD-1 in the tumour microenvironment1 PD-L1 PD-L2 This blockage prevents the binding of PD-1 to the PD-L1 and PD-L2 ligands expressed on tumour cells, a mechanism of immune evasion3 Tumour CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; PD-1 = programmed death receptor-1; PD-L1 = programmed death ligand 1; PD-L2 = programmed death ligand 2; Treg cells = regulatory T cells. 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4): YERVOY [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; OPDIVO [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2016.

29 Ipilimumab: hatásmechanizmus T-sejt aktiváció T-sejt gátlás T-sejt aktiváció T cell CTLA-4 T cell T cell TCR CD28 TCR CD28 CTLA-4 TCR CTLA-4 APC MHC B7 APC MHC B7 APC MHC B7 IPILIMUMAB blocks CTLA-4 Abatacept CTLA4 IgG fúziós protein, indikáció RA Adapted from Weber. J Cancer Immunol Immunother 2009;58:823. Az ipilimumab előrehaladott melanomában szenvedő felnőttek kezelésérejavallott.

30 PD1/PDL1 gátlás PD1 T-sejt aktivációt gátol, apoptózist indukál Számos tumorsejten a PD1-L kifejeződik, ami rossz prognózist jelent avelumab Az avelumab100% human Ig1 antitest, Fcrégióval, hatásmechanizmus: 1 PD-L1gátlás, tumor elleni immuválaszhelyreállítása 1 Tumor sejt elimináció ADCC 2 reakcióval A nivolumab, pembrolizumabpd-1 gátló előrehaladott melanomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott. Az avelumab metasztatikus Merkel-sejtes carcinoma (Merkelcellcarcinoma, MCC) kezelésére javallott 1. BavencioSummary of Product Characteristics, 2017; 2. Boyerinas B et al. Cancer Immunol Res 2015;3:

31 A CTLA-4 és PD-1 jelátviteli útvonalak blokádja, kombinációs kezelés Nyirokcsomók A tumor mikrokörnyezete MHC TCR Dendritikus B7 CD28 sejt B7 CTLA Anti-CTLA Aktiváció (citokinek, lízis, proliferáció, a tumorhoz történő vándorlás) T -sejt CTLA-4 jelátviteli útvonal T-sejt TCR PD-1 MHC PD-L1 Anti-PD-1/PD-L1 PD-1 PD-L2 Anti-PD-1 Tumorsejt PD-1 jelátviteli útvonal A CTLA-4szabályozza a korai aktiváció erősségét a naiv és memória T-sejtek esetén. Gyulladásos reakció során a PD-1 korlátozza a T-sejt aktivációt a periférián. Wolchock et al, J Clin Oncol 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl TCR T-cell Receptor; MHC Major histocompability complex;; PD-1 Programmed Death Receptor 1; PD-L1 Programmed Death Receptor Ligand 1; CTLA-4 = citotoxikus T-limfocita antigén 4

32 Cetuximab IgG1-típusú monoklonális kiméra EGFR antitest Terápiás alkalmazás: Epidermálisnövekedési faktor receptort (EGFR) expresszáló, RAS vad típusú metasztázist adó colorectalis carcinoma A fej és a nyak laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegek kezelésére javallott

33 Cetuximab thumb x426.png

34 Cetuximab ADCC Cetuximab EGF Cetuximabphysically blocks dimerization and signaling of the EGFR receptor 2 Cetuximabcompetes with EGF by binding to domain III of EGFR 1 * EGFR EGFR activation This leads to internalization and blocked EGFR signaling 2 X Proliferation, metastasisand angiogenesis Tumor cell *This is the same domain on EGFR to which the anti-egfr antibody panitumumab binds, but the epitopes are only partially overlapping 2 1. Voigt M, et al. Neoplasia 2012;11: ; 2. Adams GP, Weiner LM. Nature Biotechnol 2005;23:

35 Az immunrendszer feladata saját és idegen elkülönítése, kórokozók elleni védelem (fertőzések, immunhiány) Th1, Th2, Th9, Th22 sejtek, follikuláris T helper (TFH) sejt komplex tumorok növekedésének gátlása (daganatos betegségek) CD8T sejtek CTLA4, PD1 gátlás saját struktúrák védelme, tolerancia (autoimmun betegségek) T reg. sejtek

36 Összegzés T-lymphocyták szelekció központi szerep az imunválszban alcsoportok feldolgozott antigént ismer fel tumor immunológia

37 Köszönöm a figyelmet!