A zoledronsav klinikai és preklinikai. Dr. Nagykálnai Tamás Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa Balatonfüred október

Átírás

1 A zoledronsav klinikai és preklinikai evidenciái az emlőrák kezelésében Dr. Nagykálnai Tamás Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa Balatonfüred október

2 Kísérleti modellekben antitumoros hatás mutatkozik A klinikumban a csontáttétek kezelése során egyéb helyeken is tumor-regresszió észlelhető Van a zoledronsavnak antitumor aktivitása?

3 Csont metasztázis gátlása Direkt antitumor Indirekt antitumor Elsődleges tumor Angiogenesis Invasion Synergizmus a CTx-val Angiogenesis gátlása Programazott sejthalál (apoptosis) induklálása Immunrendszer stimulatio Matrix invasio csökkentése Csontban adhesio csökkentése Metastases Micrometastases Adhesion & extravasation Arrest in distant capillary Adapted from Mundy GR, et al. Nat Rev Cancer. 2002;2:

4 A Zometa antitumor hatását bemutató evidenciákban bővelkedik PRE-KLINIKAI EVIDENCIÁK: Direct Anti-Tumor Hatás: Programozott sejthalál (Apoptosis) Szinergizmus más tumor ellenes szerekkel Tumor Adhesió Tumor Invázió Indirect Anti-Tumor Hatás: Csontlebontás gátlása Angiogenezis gátlása Immune rendszer aktiválása (gamma/delta T sejtekre hatás) KLINIKAI-EVIDENCIÁK: Evidenciák randomizált Ph-III Vizsgálatokból Z-FAST DFS előny 24 hónapnál Z-FAST tartós DFS előny Neo-Adjuvánsan tumor méret csökkenés AZURE Trial- ben ABCSG-12 Trial 36% DFS előny a Zometa javára Nagy folyamatban lévő vizsgálatok más tumor típusokban is: ZEUS Trial- Prosztata daganatban SUCCESS Trial- emlő daganatban 2419 Trial- NSCLC- ben

5 Endokrin terápia és zoledronsav a menopausa előtti emlőkarcinóma kezelésében Az ABCSG (AustrianBreastCancerStudyGroup) vizsgálói csoport nevében Prof. Dr. Michael Gnant a bécsi orvosi egyetem sebészprofesszora

6 Megválaszolandó Klinikai szempontból előnyösebb-e az aromatáz gátló kezelés mint a tamoxifen? Biszfoszfonát hozzáadása az endokrin kezeléshez, előnnyel jár-e az endokrin monoterápiához viszonyítva?

7 ABCSG-12 vizsgálat Elrendezés Beválasztás ,803 premenopausális emlőrákos beteg Hormonérzékeny (ER és/vagy PR pozitív) Stádium I&II, <10 pozitív nyirokcsomó Kemoterápia nélkül (kivétel neoadjuváns) Kezelés tartama: 3 év Tamoxifen 20 mg/d Mőtét (+RT) Goserelin 3.6 mg q28d Randomizáció 1 : 1 : 1: 1 Tamoxifen 20 mg/d + Zoledronsav 4 mg q6m Anastrozole 1 mg/d Anastrozole 1 mg/d + Zoledrosav 4 mg q6m

8 ABCSG-12 vizsgálat Végpontok (TAM vs ANA; ZOM vs No ZOM) Elsődleges végpont: Disease-free survival (DFS)- betegség mentes túlélés Helyi kiújulás; ellenoldali emlőrák; távoli áttét; másodlagos carcinoma; halál Másodlagos végpont: Recurrence-free survival (RFS)- kiújulás mentes túlélés Helyi kiújulás; ellenoldali emlőrák; távoli áttét; másodlagos carcinoma Overall survival (OS) teljes túlélés Biztonságosság

9 Statisztikai módszer Cox-féle arányos kockázati regressziós modell Minta nagyság meghatározása Értékelési szempontból legalább 1800 beteg, 124 eseményére volt szükség, hogy a bizonyító erő nagy, legalább 90%-os legyen.

10 Betegek n (%) TAM (n = 451) TAM + ZOL (n = 449) ANA (n = 453) ANA + ZOL (n = 450) Median age, years T1 338 (75.1) 335 (74.6) 348 (77.0) 339 (75.5) T2 99 (22.0) 98 (21.8) 93 (20.6) 97 (21.6) Node negative 301 (66.9) 295 (65.7) 303 (67.0) 302 (67.3) Node positive 136 (30.2) 138 (30.7) 139 (30.8) 135 (30.1) ER + / (48) 212 (47.3) 218 (48.3) 213 (47.4) ER (45.6) 202 (45.0) 208 (46.0) 207 (46.1) PgR + / (46.9) 200 (44.6) 206 (45.6) 182 (40.6) PgR (41.3) 201 (44.8) 201 (44.5) 219 (48.8) Grade III 93 (20.7) 89 (19.8) 97 (21.5) 98 (21.8) Breast conservation 359 (79.6) 357 (79.5) 364 (80.4) 358 (79.6) Neoadjuvant chemo 24 (5.3) 23 (5.1) 24 (5.3) 26 (5.8) Per-protocol treatment 413 (91.6) 406 (90.4) 419 (92.5) 415 (92.2)

11 Vizsgálat státusza 1,803 beteg beválasztása között Átlag utánkövetés: 48 hónap Március 2008: 137 elsődleges DFS esemény, 42 haláleset 30 locoregionális relapszus 70 távoli relapszus beleértve 39 csontmetasztázist 16 ellenoldali emlőrák 19 másodlagos tu Összességében: 4-év DFS = 92.4%; 4-év OS = 97.7%

12 Elsődleges végpont: Disease-Free Survival Nincs szignifikáns különbség TAM vs ANA betegcsoportban (± ZOM) Disease-free survival, % No. of Hazard ratio (95% CI) events vs TAM P value ANA (0.78 to 1.53).59 TAM 65 Medián betegkövetés: 48 hónap Number at risk TAM 900 ANA 903 Randomizációtól eltelt idı, hónapok

13 Másodlagos végpont: RFS, OS Nincs szignifikáns különbség TAM vs ANA betegcsoportban (± ZOM) Kiújulás mentes túlélés Teljes túlélés Recurrence-free survival, % No. of Hazard ratio (95% CI) events vs TAM P value ANA (0.80 to 1.56).53 TAM Overall survival, % No. of Hazard ratio (95% CI) events vs TAM P value ANA (0.95 to 3.38).70 TAM Number at risk TAM ANA Randomizációtól eltelt idı, hónapok Medián betegkövetés: 48 hónap Randomizációtól eltelt idı, hónapok

14 Elsődleges végpont: Disease-Free Survival A Zometával is kezelt betegeknél a betegség mentes túlélés (DFS) szignifikánsan javult, vs. endokrin monoterápia Disease-free survival, % A DFS abszulút 3,2%-os csökkenése, 36%-os relatív kockázat csökkenésnek felel meg(p=0,01) No. of Hazard ratio (95% CI) events vs No ZOL P value ZOL (0.46 to 0.91).01 No ZOL 83 Medián betegkövetés: 48 hónap Randomizációtól eltelt idı, hónapok Number at risk No ZOL ZOL

15 Első DFS eseménye (ITT populációban) No ZOL vs ZOL First event per patient, n No ZOL ZOL (n = 904) (n = 899) Death without prior recurrence Secondary malignancy Contralateral breast cancer Distant recurrence Locoregional recurrence

16 Recurrence-free survival, % Másodlagos végpont: ZOM vs No ZOM Kiújulás mentes túlélés (RFS) Number at risk No ZOL ZOL Zometa: 35%-os relatíve kockázat csökkenés p=0,01 No. of Hazard ratio (95% CI) events vs No ZOL P value ZOL (0.46 to 0.92).01 No ZOL Randomizációtól eltelt idı, hónapok Overall survival, % Teljes túlélés (OS) Zometával tendecia elıny a teljes túlélésben, halál kockázata 40%-os csökkenés p=0,1 No. of Hazard ratio (95% CI) events vs No ZOL P value ZOL (0.32 to 1.11).10 No ZOL 26 Medián betegkövetés: 48 hónap Randomizációtól eltelt idı, hónapok

17 ZOL esetében kedvezőbb DFS és RFS értékek multivariációs elemzésnél is Disease-free survival Recurrence-free survival P value Therapy No ZOL vs +ZOL Tumor stage (T1 vs T2) Tumor grade (1/2 vs 3) Lymph node status (Negative vs positive) Progesterone receptor (neg, +, 2+ vs 3+)* <.001 <.001 <.001 <.001 <.001 < Decreased risk Hazard ratio Median follow-up = 48 months DFS = Disease-free survival; RFS = Recurrence-free survival; ZOL = Zoledronic acid. *Reiner score for staining: + = 10 to 30%; ++ = 31 to 70%; +++ = 71 to 100% Increased risk

18 Number Needed to Treat (NNT) Kezelendő betegszám: hány személyt kell kezelni ahhoz, hogy egy káros kimenetelt megakadályozzanak? Az NNT azon betegek száma, ahányat kezelni kell az adott módszerrel ahhoz, hogy a kontroll csoporthoz képest egy további gyógyulás (itt DFS) következzék be. - NNT = 1 / absolute risk reduction Number needed to treat A Zometa ugyanolyan DFS hatékonyságot mutat mint más paradigma-váltó kezelés (pl. taxánok) Paclitaxel* Docetaxel* Zoledronsav** *Bria E, et al. Cancer. 2006;106: , **Gnant M, et al. NEJM, 2009: 360 (7):

19 Mellékhatás/Serious Adverse Events Adverse event, n (%) TAM (n = 451) TAM + ZOL (n = 449) ANA (n = 453) ANA + ZOL (n = 450) P value 4-group comparison, Fisher s exact test Arthralgia 52 (11.5) 65 (14.5) 112 (24.7) 150 (33.3) <.0001 Bone pain 94 (20.8) 132 (29.4) 128 (28.3) 185 (41.1) <.0001 Fever 9 (2.0) 34 (7.6) 11 (2.4) 46 (10.2) <.0001 Depression, sleep disturbances 70 (15.5) 74 (16.5) 97 (21.4) 80 (17.8).110 Periodontal disease* 5 (1.1) 3 (0.7) 0 (0.0) 6 (1.3).054 Serious adverse event, n (%) Arthralgia 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.2).37 Bone pain 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2).50 Fever 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.4).88 Fracture 6 (1.3) 4 (0.9) 4 (0.9) 7 (1.6).75 Thrombosis 3 (0.7) 5 (1.1) 0 (0.0) 0 (0.0).01 Uterine polyp 40 (8.9) 51 (11.4) 7 (1.5) 5 (1.1) <.0001 Periodontal disease* 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.2).37 TAM = tamoxifen; ANA = Anastrozole; ZOL = Zoledronic acid. *No confirmed cases of osteonecrosis of the jaw..

20 A Zometa kezelés biztonságossága A Zometa biztonságossága megalapozott és alkalmazása általánosságban jól torelálható. A Zometa és az adjuváns endokrin terápia kombinációját a betegek jól tolerálták Váratlan mellékhatást nem észleltek A Zometa kezeléshez szignifikánsan nem társult súlyos mellékhatás ONJ esetet nem jelentettek Vesekárosodás nem volt

21 Összefoglalás: Anastrozole vs Tamoxifen Nincs szignifikáns különbség DFS, RFS, v. OS Talán a goserelin ovárium-szupresszió hatás dominálása miatt? Kevesebb életet veszélyeztető SAE jelentkezett ANA kezelésnél mint TAM Uterus polip; Thrombosis AI alkalmazása menopausa előtti nőbetegek esetében további vizsgálatok szükségesek Folyamatban: adjuvant ovarian suppression plus endocrine therapy: SOFT (N = 3,000); TEXT (N = 1,845)

22 Összefoglalás: ZOM vs No ZOM Zometa hozzáadás az endokrin terápiához szignifikánsan meghosszabbította a betegség mentes (DFS) és kiújulás mentes (RFS) túlélést (endkrin monoterápiához viszonyítva) DFS esemény kockázat 36% (HR = 0.64; P =.01) RFS esemény kockázat 35% (HR = 0.65; P =.02) Zometával tendecia előny a teljes túlélésben, halál kockázata 40%-os csökkenés p=0,1

23 Következtetés Majd öt év utánkövetést követően, a 94% DFS és 98.2% OS, a teljes vizsgálati karra vetítve, adalék lehet azon erősödő feltevéshez, hogy az alacsony és mérsékelt kockázatú hormonérzékeny korai emlőrákos betegeknél elkerülhető a helyi kezelést követő citotoxikus terápia és annak kellemetlen mellékhatása. Zoledronsav+ (4 mg q 6 hó) szignifikáns előny vs endokrin monoterápia

24 Háttér anyagok:

25 AZURE: Synergistic Neo-adjuvant Effect CT + ZOL (Winter, Abs# 5101) Módszer: AZURE alcsoport elemzés 206 Pts, stage II/III BC, neoadjuváns CT ± ZOM CT (n = 104) vs CT + ZOL (n = 101) (antraciklin, taxan, statin) Elsődleges végpont reziduális tumorméret residual invasive tumor size (RITS) Oral Eredmény: CT + ZOM átlagos RITS vs CT (28.2mm vs. 42.4mm, P =.002) CT + ZOM pathol complete response rate vs. CT (10.9% vs 5.8%, P =.033) CT + ZOM positiv nyirok cs. (2 vs 3) CT + ZOM mastectomia szükségessége (65.3% vs 77.9%) Az AZUR trial kapcsán első eset a Zometa direct tumor ellenes hatásának

26 AZURE: Synergistic Neo-adjuvant Effect CT + ZOL (Winter, Abs# 5101) Oral Relative 33% (P = 0.002) a Kemoterápia egyedül Kemoterápia+ZOM Residual invasive tumour méret, mm P = 0.03 a Középérték % Path. CR a. Multivariate analysis (N=205pts). CR=Complete response

27 Terápiás döntések, melyek a betegség kiújulását csökkentették Regimen % recurrence (annual recurrence) P value doxorubicin vs. no ,006 paclitaxel vs. no 17,3 0,09 letrozol vs. tamoxifen ,007 chemoth vs. no chemoth. 23,5 0,00001 Herceptin vs. no Herceptin ,01 Zometa vs. no Zometa 35 0,01 Tamoxifen vs. no Tamoxifen 50 0,00001