JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY MEGJEGYZÉSEK ÉS ELLENTMONDÁSOK

Átírás

1 5. ÉVFOLYAM, 6. SZÁM DECEMBER JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY MEGJEGYZÉSEK ÉS ELLENTMONDÁSOK Bevetjük a gyógyítás talaját? Az ABCSG-12 vizsgálat eredményei új fejezetet nyitnak a korai emlôrák ellátásában teret hódító adjuváns biszfoszfonát-kezelés történetében Philippe L. Bedard, Department of Medical Oncology, Jules Bordet Institute, Brüsszel, Belgium Jean-Jacques Body, Department of Medicine, Centre Hospitalier Universitaire Brugmann; Université Libre de Bruxelles, Brüsszel, Belgium Martine J. Piccart-Gebhart, Department of Medical Oncology, Jules Bordet Institute; Université Libre de Bruxelles, Brüsszel, Belgium Elsô képviselôjük 1865-beli kifejlesztését követôen a biszfoszfonátokat fôként ipari célokra használták, többek között a kalcium-karbonát szövetszálak közötti kicsapódásának kivédésére a textiliparban, ezen kívül a mezôgazdaságban vagy az olajiparban. 1 Több mint egy évszázaddal késôbb állatkísérletekben kimutatták, hogy a biszfoszfonátok gátolják a csontreszorpciót. 2 Azóta már tudományosan bizonyított, hogy a biszfoszfonátok alkalmasak a hypercalcaemia, a Paget-kór és az osteoporosis kezelésére, és csökkentik az emlôrák, 3 5 a prosztatarák 6 és a plazmasejtes neopláziák 7 csontáttéteivel összefüggô morbiditást. Az American Society of Clinical Oncology (ASCO) ajánlása szerint csontáttétet adó emlôrák esetén a biszfoszfonátok széles körû és mielôbbi alkalmazása javasolt a vázrendszeri szövôdmények, köztük a patológiás törések, a fenyegetô vagy már bekövetkezett csonttörések miatti mûtétek, a sugárkezelés, a gerincvelôi kompresszió és a hypercalcaemia megelôzése érdekében. 8,9 A közelmúltban egy nemzetközi szakértôi testület arra a következtetésre jutott, hogy a biszfoszfonátok számos különféle daganattípus csontáttétei esetén csökkentik a vázrendszeri szövôdmények gyakoriságát és súlyosságát. 10 A daganatterápia által elôidézett csontpusztulás esetén megfontolandónak tartják a biszfoszfonát-kezelést, ha a betegnél jelen vannak a csonttörés kockázati tényezôi, az adjuváns terápiában azonban nem javasolják a biszfoszfonátok alkalmazását. Az áttétes emlôrákban szenvedô nôk körében végzett klinikai vizsgálatok nem igazolták, hogy a biszfoszfonátok kedvezôen befolyásolnák a teljes túlélést (OS, overall survival), 3 5 nem kizárt azonban, hogy a betegség koraibb stádiumában megkezdett kezelés hatással van a hosszú távú túlélésre. Ahogy a daganatsejtek szóródnak a csontvelôbe, beindul a csontpusztulás önfenntartó ördögi köre, amikor is az egyes tumorsejtekbôl olyan növekedési faktorok szabadulnak fel, amelyek hatására a strómasejtek és az osteoblastok RANKLtermelésbe (receptor activator for nuclear factor k B ligand, nukleáris faktor kappa-b receptoraktivátor liganduma) kezdenek, amelynek hatására aktiválódnak az osteoclastok. Az aktiválódott osteoclastok a csontmátrix reszorpcióját eredményezik, ezzel párhuzamosan pedig nagyhatású növekedési faktorok szabadulnak fel a csont mátrixállományából, amelyek azután elôsegítik a daganatsejtek kolonizációját, gátolják az apoptózist és fokozzák a proliferációt. 11,12 Az osteoclastok potens gátlószereiként ható biszfoszfonátok megszakítják ezt az önfenntartó körfolyamatot. Három klinikai vizsgálatban, amelyekben a per os adható, nitrogénmentes clodronat alkalmazását tanulmányozták korai emlôrákban, vegyes eredményekre jutottak a kutatók A Németországban, egyetlen vizsgálóközpontban, 302 vizsgálati alany bevonásával végzett tanulmányban a csontszövetbeli és a visceralis metasztázisok szembeszökô csökkenését, továbbá a betegségmentes túlélés (DFS, disease-free survival) és az OS javulását igazolták a korai stádiumú, de kimutatható csontáttétet adó emlôrák kétéves adjuváns clodronatkezelése kapcsán. 13 Hosszabb követés után a DFS és a csontáttétektôl, illetve a visceralis metasztázisoktól mentes túlélés terén megmutatkozó különbség eltûnt, az OS-nyereség azonban megmaradt. 16 Egy ennél nagyobb esetszámú, placebokontrollos, multicentrikus tanulmányban az I III. stádiumú emlôrák standard terápiája mellett hasonló adagolás szerint alkalmazott, két évig tartó orális clodronat-kezelés csökken- 359

2 Bedard, Body és Piccart-Gebhart tette a csontáttétek incidenciáját és javította a teljes túlélést, a nem csontszövetbeli metasztázisok kialakulása tekintetében azonban nem mutattak ki különbséget. 14,17 Egy kis betegszámú finn vizsgálatban ezzel szemben arra a megállapításra jutottak, hogy a 3 évig tartó adjuváns clodronat-kezelés nem javítja a teljes túlélést és nem befolyásolja a csontáttétek megjelenését, míg a nem vázrendszeri metasztázisokra kifejezetten kedvezôtlen hatást gyakorol, különösen az öszrogénreceptor-negatív emlôrák eseteiben. 18,19 Felmerült, hogy ezeket az eredményeket torzíthatta a clodronattal kezelt és a kontrollként puszta megfigyelésnek alávetett betegcsoportok kiegyensúlyozottságának hiánya. A rendelkezésre álló adatok alapján amelyek egy metaanalízis keretében együttesen feldolgozva sem váltak meggyôzôvé az Egyesült Államok élelmiszer- és gyógyszerfelügyeleti hatósága (FDA, US Food and Drug Administration) bejelentette, hogy az emlôrák adjuváns terápiájában mindaddig nem hagyja jóvá a clodronat alkalmazását, ameddig rendelkezésre nem állnak az NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) folyamatban lévô, B-34 jelzésû tanulmányának eredményei, amelyben I. és II. stádiumú emlôrákban szenvedô nôk egy 3323 fôs populációja részesül véletlen besorolás alapján 3 évig tartó clodronat- vagy placebokezelésben. 20 Okkal feltételezhetô, hogy az újabb generációs biszfoszfonátok a korábbiaknál nagyobb hatékonyságúak. A nitrogénatomot nem tartalmazó biszfoszfonátok (pl. clodronat) metabolizmusa során egy olyan adenozin-trifoszfát-analóg keletkezhet, amely toxikus hatást fejt ki a macrophagokra és az osteoclastokra. A nitrogéntartalmú biszfoszfonátok köztük a zoledronsav és az ibandronat teljesen más mechanizmussal fejtik ki hatásukat, és sokkal hatékonyabban gátolják az osteoclastok mediálta csontreszorpciót. A mevalonát közvetítette reakcióutat gátolják azt a folyamatot, ami kulcsfontosságú intracelluláris szignálfehérjék prenilációját eredményezi. 21 Az érintett fehérjék között sok olyan guanozin-trifoszfát-kötô peptid van, amelyek nélkülözhetetlenek a szignáltranszdukcióhoz ilyen például az Rho és a Ras, amelyek az osteoclastok olyan kulcsfontosságú funkcióit egyebek mellett a kötôdést és a túlélést szabályozzák. A preniláció gátlása megváltoztatja a sejtmembrán integritását és az osteoclastok apoptózisát indítja el. Kimutatták továbbá, hogy a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közvetlenül indukálják a daganatsejtek apoptózisát, gátolják az angiogenesist, kivédik a tumorsejtek csontszövethez való adhézióját és strómaállománybeli invázióját, valamint állatkísérletben szinergizmus révén a clodronatnál erôteljesebben képesek fokozni a daganatellenes kemoterápia, az endokrin kezelés és a sugárterápia hatását. 22,23 Okkal feltételezhetô az is, hogy a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok a csontbeli mikrokörnyezeten kívül is daganatellenes hatást fejthetnek ki. Egérkísérletben, az emlô zsírpárnáiba implantált emlôráksejtek jelenlétében, a zoledronsav kivédte a csont-, máj- és tüdôáttétek kialakulását és meghosszabbította a kezelt egerek teljes túlélését. 24 A zoledronsav és a doxorubicin kombinációja szinergista daganatellenes hatást fejtett ki a primer emlôrák egérmodelljében, és a mikroszkópos vizsgálat nem mutatott daganatos elváltozást a vázrendszeren kívül. 25 E megfigyeléseket látszanak alátámasztani az AZURE (Adjuvant Zoledronic Acid Reduce Recurrence) vizsgálat elôzetes eredményei is, amelyek szerint a neoadjuváns kemoterápia kiegészítôjeként alkalmazott zoledronsav-kezelés hatására kisebb a reziduális tumorméret, és a betegek nagyobb hányadánál következik be patológiai vizsgálattal igazolt teljes remisszió, mint az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett. 26 Tudomásunk szerint az Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Gnant és munkatársai 27 által közzétett ABCSG-12 jelzésû vizsgálata volt az elsô olyan tanulmány, amely felvetette, hogy a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok kiegészítô alkalmazása javítja a korai stádiumú emlôrák hosszú távú kimenetelét. Ugyanezen kutatócsoport egy korábbi vizsgálatának (ABCSG-5) eredményeire 28 építve az újabb tanulmányban faktoriális elrendezésben végzett véletlen besorolás alapján menopausa elôtt álló és I II. stádiumú emlôrákban szenvedô nôk egy 1803 fôs populációját kezelték havi rendszerességgel goserelin (a gonadotropinreleasing hormon agonistája) és tamoxifen vagy anastrozol kombinációjával 3 éven át. A másodszori randomizáció értelmében a betegek egy részénél hathavonta zoledronsavval is kiegészítették a 3 évig tartó kezelést. Gnant és munkacsoportja 29 korábban már kimutatta, hogy a zoledronsav mind az anastrozollal, mind a tamoxifennel kezelt betegek körében kivédheti a csontszövetpusztulást az adjuváns terápia 3 éve alatt. Jóllehet két évvel az endokrin kezelés befejezése után a csontvesztés részleges helyreállását figyelték meg a zoledronsavval nem kezelt betegek körében, a zoledronsav-terápiában részesülôk esetében viszont nagyobbnak mérték a csont ásványianyag-denzitását 5 évvel a kezelés után, mint a kezelés megindítása elôtt (+ 4,0%; p = 0,02). 30 Mediánértékben 48 hónapos követés mellett a 4 éves DFS 92%-nak, a 4 éves OS 98%-nak adódott a teljes vizsgált populációban, noha a beválasztott nôk 30%-ánál nyirokcsomói áttétet adott az emlôtumor, így esetükben nem alkalmaztak adjuváns kemoterápiát. A tamoxifen- és az anastrozol-csoport összehasonlításakor nem sikerült különbséget kimutatni a DFS és az OS tekintetében, megjegyzendô azonban, hogy a vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendô olyan kismértékû hatás kimutatásához, amekkoráról a postmenopausában lévô nôk aromatázgátlóval végzett kezelése kapcsán más vizsgálatokban beszámoltak A kezelés zoledronsavval történô kiegészítése statisztikailag szignifikánsan, 36%-kal csökkentette a DFShez kapcsolódó események kockázatát (kockázati arány [HR, hazard ratio], 0,64; 95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval], 0,46 0,91; p = 0,01), és trendszerûen javította a teljes túlélést (HR, 0,60; 95% CI, 0,32 1,11; p = 0,11). Bár az eredmények közzétételéig összesen 137 DFSeseményt regisztráltak, úgy tûnik, a zoledronsav az emlôrákhoz kapcsolódó DFS-események minden típusát csökkentette 360 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 Megjegyzések és ellentmondások (így a távoli csontszöveti és nem csontszöveti metasztázisok megjelenését, a locoregionalis kiújulást és az ellenoldali emlôdaganatok kialakulását), és alig okozott toxikus tüneteket. Ezek az érdekes eredmények éppen annyi kérdést vetnek fel, ahányra választ adnak. Nevezetesen, ismerve a biszfoszfonátok pluripotens preklinikai hatásait, milyen mechanizmus állhat a DFS terén megfigyelt különbségek hátterében? Vagy, ha Paget daganatos áttétképzésre vonatkozó termékenységi elméletébôl 34 merítünk, vajon a biszfoszfonátok a magot, a talajt vagy e kettô együttesét támadják? A talajt tekintve, az önmagában alkalmazott endokrin kezelés 36 hónap alatt drámaian, 14,4%-kal csökkentette a csontok összásványianyag-sûrûségét az ABCSG-12 vizsgálatban, a terápia zoledronsavval történô kiegészítése azonban tompította ezt a hatást. 29 A menopausa elôtt álló nôk korai emlôrákjának ellátásában alkalmazott aromatázgátlás és a petefészekmûködés egyidejû gátlása a kezeléssel összefüggô csontvesztés legpotensebb indukátora. 35 Ha a csontátépülés (turnover) markereinek szérumszintje már a kezelést megelôzôen is emelkedett, ez elôre jelezheti a csontáttétektôl mentes túlélés várhatóan rövidebb idôtartamát. 36 Az ABCSG-12 vizsgálatban a hároméves endokrin kezelés befejezésekor a zoledronsav-terápiától mentes betegek körében szignifikánsan nagyobb fokú csontpusztulást mutattak ki a lumbalis csigolyák területén az anastrozol + goserelin, mint a tamoxifen + goserelin kombinációval kezelt csoportban ( 17,4% vs. 11,6%). Az elôre nem tervezetten elvégzett alcsoportelemzés arra engedett következtetni, hogy a kiegészítô zoledronsav-kezelés kedvezô hatása az anastrozol alkalmazásával függhet össze, ami azt az elméletet igazolja, hogy a biszfoszfonátok meddôvé tehetik az effajta daganatterápiával elôállított termékeny talajt. Egy másik lehetséges magyarázat, hogy sokkal inkább a csont mátrixállományának kezdeti állapota, mintsem a csontvesztés üteme határozza meg, hogy a keringô daganatsejtek képesek-e proliferálni a csontszöveti mikrokörnyezetben. Sajnálatos módon, a kezelés megindítása elôtt mindössze a vizsgálati alanyok egy 400 fôs alcsoportjánál végeztek csontsûrûségmérést az ABCSG-12 tanulmányban, így további vizsgálatok szükségesek e lényeges kérdés megválaszolásához. Vajon a keringô emlôráksejtek számára rossz minôségûnek bizonyuló talaj létrehozása a felelôs azért, hogy a zoledronsav alkalmazásakor a DFS-események minden típusának gyakorisága csökkent az ABCSG-12 vizsgálatban? 27 A preklinikai vizsgálatok tanúsága szerint a zoledronsav daganatellenes hatása függ az alkalmazott dózistól és az adagolási rendtôl. 37 Az ABCSG-12 tanulmányban alkalmazott zoledronsavkezelés (hathavonta 4 mg, 3 éven át) nem feltétlenül volt kellôen intenzív ahhoz, hogy a klinikai kimenetelben megfigyelt különbségek magyarázataként a szer közvetlen daganatellenes hatást fejtsen ki a csontszöveten kívül. Az áttétes emlôrákban szenvedô betegek mintegy 70%-ánál csontáttétek is megjelennek a kórlefolyás során. Post mortem szövetmintákon végzett termékenységi vizsgálatai során Paget 34 arra a megállapításra jutott, hogy a távoli metasztázisok lokalizációja egyértelmûen eltér annak függvényében, mely szövet daganata szolgál az áttét eredetéül. Mi több, a primer emlôdaganatok spektrumán belül is megfigyelhetôk különbségek, nevezetesen a luminalis (vagy ösztrogénreceptort expresszáló) altípusok gyakrabban adnak pleuralis és csontáttéteket, míg a basalis és a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptorát expresszáló (HER-2-pozitív) altípusokat nagyobb eséllyel kísérik agyi, máj- és tüdôáttétek. 38 Az ABCSG-12 tanulmányba csak olyan, menopausa elôtt álló betegeket vontak be, akik daganata érzékenynek bizonyult az endokrin kezelésre, ami azt jelzi, hogy a mag jellege döntô fontosságú lehet a csontszövetbe irányuló áttétek eradikációját szolgáló stratégia szempontjából megfelelô betegek kiválogatásakor. A rövidesen publikálásra kerülô, tágabb beválasztási szempontok alapján végzett klinikai vizsgálatok köztük az NSABP B-34 tanulmánya és az AZURE BIG (Breast International Group) 1-04 vizsgálata eredményei segíthetnek e kérdés tisztázásában. Lehetséges, hogy a génexpressziós profil meghatározása ugyancsak segíthet a csontáttétek szempontjából veszélyeztetett, korai stádiumú emlôrákban szenvedô betegek kórjóslatának pontosabb meghatározásában. 39 A korai vizsgálatok arra utalnak, hogy a sejtadhézióval és a fibroblast-növekedési faktor/map-kináz (mitogen-activated protein kinase) közvetítette jelátviteli úttal kapcsolatban álló gének kiemelt szerepet játszhatnak az emlôrák csontáttéteinek létrejöttében. 39,40 Ha azt feltételezzük, hogy a biszfoszfonátok azáltal fejtik ki hatásukat, hogy a fogékony magok számára kedvezôtlenné változtatják a táptalajt, nem könnyû magyarázatot adni arra, miért csökkent a nem csontszöveti áttétek és a lokoregionális kiújulás gyakorisága az ABCSG-12 vizsgálatban. 27 Bár a fent említett érdekes megfigyelések helyességének megerôsítéséhez hosszabb távú követés szükséges, az a megállapítás, hogy a csontrendszerre ható kezelés csökkentheti a nem csontszöveti áttétek és a lokoregionális kiújulás gyakoriságát, vitathatóvá teszi azt a ma elfogadott paradigmát, miszerint a daganat kiindulási helyétôl távol esô területekre történô szisztémás szóródás a kórfolyamat progressziójának egy késôi szakaszában következik be. Egérmodellen végzett kitûnô kísérletek alapján felvetôdött, hogy a daganatsejtek már a kórfolyamat korai stádiumában szóródhatnak a premalignus léziók területérôl, és az így elszármazó tumorsejtek már az elôtt kimutatható áttétet képezhetnek, hogy a primer tumor ténylegesen invazívvá válna. 41 Lehetséges, hogy a biszfoszfonátok azáltal képesek megelôzni a vázrendszeren kívüli áttétek és a lokoregionális kiújulás létrejöttét, hogy a csontszöveti mikrokörnyezetben eradikálják a disszeminált, de még inaktív daganatsejteket? A korai klinikai vizsgálatok azt jelzik, hogy a zoledronsav-kezelés fokozhatja a csontvelôbeli disszeminált daganatsejtek kiürülésének ütemét Ez azt az aggasztó lehetôséget veti fel, hogy az ilyen minimális reziduális betegség korai eliminációja lehet az ABCSG-12 vizsgálatban megfigyelt vázrendszeri, vázrendszeren kívüli és lokoregionális kiújulás hátterében álló folyamatok elôfutára

4 Bedard, Body és Piccart-Gebhart A daganatsejtek Hanahan és munkatársai 45 által leírt hatféle szerzett képessége a rák ismertetôjele közül két tulajdonságról, a szöveti invázióról és az áttétképzésrôl rendelkezünk a legkevesebb ismerettel. Napjainkban már lehetôség van a keringésben lévô ritka daganatsejt-szubpopulációk kimutatására és azok molekuláris jellemzôinek megállapítására azon betegek esetében, akiknél klinikailag nyilvánvaló áttét még nincs jelen. 46 Az ABCSG-12 tanulmány jól mutatja, milyen sok kérdés vár még tisztázásra a daganatos áttétképzés folyamatát illetôen. Új terápiás eljárások széles skálájának támadáspontja a csontszövetbeli mikrokörnyezet ilyenek például nukleáris faktor-b-ligandum receptoraktivátorára, az Src-re, a cathepsin-k-ra és az a v b 3 -integrinekre specifikus gátlószerek; várhatóan ezek fogják képezni a korai stádiumú emlôrák jövôbeli klinikai vizsgálatainak bázisát. Az ABCSG- 12 vizsgálat reménykeltô eredményeit hasznosítva e jövôbeli kutatásokban helyet kell kapnia a biomarker-kifejlesztés felgyorsítására alkalmas új technológiai eljárásoknak, és a vizsgálatoknak minden bizonnyal bôvíteniük kell ismereteinket a daganatok áttétképzésének biológiájáról. Kérdés, hogy a mindennapi gyakorlatban szabad-e az adjuváns kezelés részévé tenni a biszfoszfonátokat addig, ameddig ezen új és izgalmas ismeretek megszerzésére várunk. Egyetlen véletlen besorolásos vizsgálat, amelyben 137 DFSesemény fordult elô, nem elegendô a jelenlegi standard kezelés megváltoztatásához. Az ABCSG-12 tanulmány nyílt elrendezése torzítást idézhetett elô azáltal, hogy elôsegítette a csontáttétek korábbi detektálását a standard kezelés ágán. A korai hatékonysági eredmények hosszú távú fennmaradásának igazolásához hosszabb követés szükséges. Mivel felvetôdött, hogy az ABCSG-12 tanulmányban a zoledronsavkezelés hatását alapvetôen befolyásolhatta az anastrozol + goserelin alkotta experimentális kombinációs kezelés, és az endokrin kezelés standard idôtartamnál rövidebb, mindössze 3 évig tartó alkalmazásával kapcsolatban is kételyek merültek fel, valószínûleg túlságosan korai lenne a korai stádiumú emlôrák miatt kezelt betegek mindegyikét adjuváns biszfoszfonát-terápiában részesíteni. A kérdés végleges megítélésével célszerûnek látszik várni az NSABP B-34 és az AZURE vizsgálatok eredményeinek publikálásáig, habár a hatékonysági elemzések közzétételének késedelme felveti, hogy a vártnál kisebb a végpontesemények gyakorisága vagy esetleg a biszfoszfonátok alkalmazása nem okoz szignifikáns különbséget a kimenetelben. Mindazonáltal, az ABCSG-12 vizsgálatban megfigyelt drámai terápiás hatás és elenyészô toxicitás 27 alapján feltétlenül érdemes beszélnünk arról, milyen elônyökkel járhat a kezeléssel összefüggô csontszövetpusztulás és a következményes törések kivédése és esetlegesen az emlôrák relapszusának csökkentése szempontjából, ha nemcsak a kórfolyamat elôrehaladtával, hanem már korai stádiumban megkezdjük a hathavonkénti zoledronsavkezelést azon menopausza elôtt álló nôk esetében, akiknél az adjuváns ellátás keretében a petefészek-mûködés szuppressziójára kerül sor. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az U jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: N/A Részvényes: N/A Díjazás: N/A Kutatási támogatás: Martine J. Piccart-Gebhart, AstraZeneca, Novartis Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A tanulmány ötlete és megtervezése: Philippe L. Bedard, Jean-Jacques Body, Martine J. Piccart-Gebhart Adminisztratív segítség: Martine J. Piccart-Gebhart A kéziratot elkészítette: Philippe L. Bedard, Jean-Jacques Body, Martine J. Piccart-Gebhart A kézirat végsô jóváhagyása: Philippe L. Bedard, Jean- Jacques Body, Martine J. Piccart-Gebhart HIVATKOZÁSOK 1. Fleisch H: Development of bisphosphonates. Breast Cancer Res 4:30-34, Fleisch H, Russell RGG, Bisaz S, et al: The influence of pyrophosphate analogues (diphosphonates) on the precipitation and dissolution of calcium phosphate in vitro and in vivo. Calcif Tissue Res 2:10-10a, 1968 (suppl) 3. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, et al: Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 11:59-65, Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al: Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases: Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N Engl J Med 335: , Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN, et al: Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: A randomized, placebo-controlled trial Protocol 18 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 17: , Saad F, Gleason DM, Murray R, et al: A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 94: , Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al: Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma: Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med 334: , Hillner BE, Ingle JN, Berenson JR, et al: American Society of Clinical Oncology guideline on the role of bisphosphonates in breast cancer: American Society of Clinical Oncology Bisphosphonates Expert Panel. J Clin Oncol 18: , Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al: American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21: , Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, et al: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: Recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 19: , Guise TA, Mundy GR: Cancer and bone. Endocr Rev 19:18-54, Roodman GD: Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med 350: , Diel IJ, Solomayer EF, Costa SD, et al: Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 339: , Powles T, Paterson S, Kanis JA, et al: Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. J Clin Oncol 20: , JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 Megjegyzések és ellentmondások 15. Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, et al: Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node-positive breast cancer patients: 5-year results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol 19:10-17, Jaschke A, Bastert G, Solomayer EF, et al: Adjuvant clodronate treatment improves the overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to bone marrow: A longtime follow-up. J Clin Oncol 22:9s, 2004 (suppl; abstr 529) 17. Powles T, Paterson A, McCloskey E, et al: Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer [ISRCTN ]. Breast Cancer Res 8:R13, Saarto T, Vehmanen L, Elomaa I, et al: The effect of clodronate and antioestrogens on bone loss associated with oestrogen withdrawal in postmenopausal women with breast cancer. Br J Cancer 84: , Saarto T, Vehmanen L, Virkkunen P, et al: Ten-year follow-up of a randomized controlled trial of adjuvant clodronate treatment in node-positive breast cancer patients. Acta Oncol 43: , Bayer HealthCare Pharmaceuticals: Further trial data awaited for Bonefos (NDA) in the U.S. tx_ttnews%5btt_news%5d_11177&tx_ttnews%5bbackpid%5d_386&chash_ b03e7f4a Luckman SP, Hughes DE, Coxon FP, et al: Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTP-binding proteins, including Ras. J Bone Miner Res 13: , Paterson AH: The role of bisphosphonates in early breast cancer. Oncologist 11:13-19, 2006 (suppl 1) 23. Winter MC, Holen I, Coleman RE: Exploring the anti-tumour activity of bisphosphonates in early breast cancer. Cancer Treat Rev 34: , Hiraga T, Williams PJ, Mundy GR, et al: The bisphosphonate ibandronate promotes apoptosis in MDA-MB-231 human breast cancer cells in bone metastases. Cancer Res 61: , Ottewell PD, Monkkonen H, Jones M, et al: Antitumor effects of doxorubicin followed by zoledronic acid in a mouse model of breast cancer. J Natl Cancer Inst 100: , Winter MC, Thorpe HC, Burkinshaw R, et al: The addition of zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy may influence pathological response: Exploratory evidence for direct anti-tumor activity in breast cancer. Cancer Res 69:5101, Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al: Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 360: , Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, et al: Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: Evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 5. J Clin Oncol 20: , Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al: Zoledronic acid prevents cancer treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer: A report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 25: , Gnant M, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al: Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12 bone-mineral density substudy. Lancet Oncol 9: , Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: First results of the ATAC randomised trial. Lancet 359: , Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al: A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350: , Thurlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al: A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353: , Paget S: The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 133: , Coleman RE, Body JJ, Gralow JR, et al: Bone loss in patients with breast cancer receiving aromatase inhibitors and associated treatment strategies. Cancer Treat Rev 34:S31-S42, Lipton A, Chapman JW, Demers L, et al: Use of elevated bone turnover to predict bone metastasis. J Clin Oncol 26:28s, 2008 (suppl; abstr 591) 37. Green JR: Bisphosphonates: Preclinical review. Oncologist 9:3-13, 2004 (suppl 4) 38. Smid M, Wang Y, Zhang Y, et al: Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse. Cancer Res 68: , Smid M, Wang Y, Klijn JG, et al: Genes associated with breast cancer metastatic to bone. J Clin Oncol 24: , Kang Y, Siegel PM, Shu W, et al: A multigenic program mediating breast cancer metastasis to bone. Cancer Cell 3: , Hüsemann Y, Geigl JB, Schubert F, et al: Systemic spread is an early step in breast cancer. Cancer Cell 13:58-68, Lin A, Park J, Melisko M, et al: Zoledronic acid (ZA) as adjuvant therapy for women with early stage breast cancer and disseminated tumor cells (DTC) in bone marrow (BM). 6th European Breast Cancer Conference, Berlin, Germany, April 15-19, 2008, (abstr 242) 43. Rack BK, Jueckstock J, Genss EM, et al: Effect of zoledronate on persisting isolated tumor cells in the bone marrow of patients without recurrence of early breast cancer. Breast Cancer Res Treat 106:S40, 2007 (suppl 1; abstr 511) 44. Solomayer E, Gebauer G, Hirnle P, et al: Influence of zoledronic acid on disseminated tumor cells (DTC) in primary breast cancer patients. Cancer Res 69:2048, Hanahan D, Weinberg RA: The hallmarks of cancer. Cell 100:57-70, Nagrath S, Sequist LV, Maheswaran S, et al: Isolation of rare circulating tumour cells in cancer patients by microchip technology. Nature 450: ,