JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY

Átírás

1 3. ÉVFOLYAM, 4. SZÁM 27. AUGUSZTUS JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY A zoledronsav megelôzi a rákbetegség kezelését kísérô csontvesztést hormonszenzitív emlôrák miatt endokrin kezelésben részesülô, premenopauzális nôknél: az Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group jelentése Michael F. X. Gnant, Brigitte Mlineritsch, Gero Luschin-Ebengreuth, Stephan Grampp, Helmut Kaessmann, Marianne Schmid, Christian Menzel, Jutta Claudia Piswanger-Soelkner, Arik Galid, Martina Mittlboeck, Hubert Hausmaninger és Raimund Jakesz Departments of Surgery, Radiology, and Osteology; Core Unit for Medical Statistics and Informatics; Division of Special Gynecology, General Hospital, Medical University of Vienna, Vienna; Departments of Internal Medicine III, and Nuclear Medicine and Endocrinology, Breast Center Salzburg, Paracelsus Private Medical University Salzburg, Salzburg; Department of Gynecology and Obstetrics; Department of Internal Medicine, Division of Oncology; Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology and Nuclear Medicine, Medical University Graz, Graz, Ausztria. Közlésre benyújtva: 25. május 13-án; elfogadva: 26. február 22-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 26. december 11-én jelent meg a honlapon. A közlemény megjelenéséhez részben az AstraZeneca és a Novartis Pharmaceuticals nyújtott anyagi támogatást. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Michael Gnant, MD, Medical University of Vienna, Department of Surgery, Währinger GürA-19, Vienna, Austria; michael.gnant@meduniwien.ac.at. 27 American Society of Clinical Oncology X/7/257-82/$2. DOI: 1.12/JCO ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Az emlôrák adjuváns kezelése csökkenti a csont ásványianyag-sûrûségét (BMD, bone mineral density), ami vázrendszeri megbetegedéseket idézhet elô. E tanulmányban megvizsgáltuk, hogy a zoledronsav képes-e megelôzni az adjuváns hormonkezeléshez társuló csontvesztést premenopauzális nôknél. Betegek és módszerek Véletlen besorolásos, nyílt, III. fázisú, négykarú vizsgálatban hasonlítottuk össze a tamoxifen (napi 2 mg szájon át) és goserelin ± zoledronsav (hathavonta 4 mg intravénásan), illetve az anastrozol (napi 1 mg szájon át) és goserelin ± zoledronsav három éven keresztül történô adagolását hormonszenzitív emlôrákban szenvedô premenopauzás nôknél. A három központban alkalmazott BMD alprotokoll szerint a betegeknél a., 6., 12., 24. és 36. hónapban került sor kontrollvizsgálatra. Eredmények Négyszázegy beteget vontunk be a BMD alprotokollba. A zoledronsav nélküli endokrin kezelés három év elteltével szignifikáns mértékû (p <,1) átlagos csontvesztéshez vezetett (36 hónap után: BMD, 14,4%; T-érték átlagos csökkenése 1,4). Az átlagos csontvesztés szignifikánsan súlyosabb volt anastrozol/goserelin (BMD, 17,3%, T-érték átlagos csökkenése 2,6), mint tamoxifen/goserelin mellett (BMD, 11,6%, T-érték átlagos csökkenése 1,1). Ezzel szemben zoledronsav adásakor a BMD stabil maradt (p <,1 a zoledronsav nélküli endokrin kezeléssel összehasonlítva). Az életkorral és egyéb kockázati tényezôkkel nem mutatkozott összefüggés. Következtetések Az emlôrákban szenvedô, premenopauzális nôk endokrin kezelése szignifikáns csontvesztést eredményezett, mely a kezelés idejével egyre súlyosbodott. A hathavonta adott 4 mg zoledronsav eredményesnek bizonyult a csontvesztés megelôzésében. A csontvesztésre gyakorolt egyértelmû hatások ismeretében mérlegelendô a rendszeres BMD-mérés és az endokrin kezelés egyidejû biszfoszfonát-terápiával történô kiegészítése. J Clin Oncol 25: American Society of Clinical Oncology 1

2 Gnant és mtsai BEVEZETÉS Kis és közepes kockázatú betegek esetében új korszakba érkezett a hormonreceptor-pozitív emlôrák adjuváns hormonterápiája. Több mint két évtizeden át arra alapozták a tamoxifen alkalmazását, hogy mérsékli a kiújulás kockázatát, és ötéves kezelést követôen meghosszabbítja a túlélést. 1 A tamoxifent azonban a méhtestrák kialakulásának fokozott kockázatával és érrendszeri mellékhatásokkal is kapcsolatba hozzák. A harmadik generációs aromatázgátlók (AIs, aromatase inhibitors) ugyancsak szerepet kapnak a poszmenopauzális nôk kezelésében a tamoxifen kiegészítéseként vagy a tamoxifenterápia után adva. 2 6 E készítmények legyôzik a tumor tamoxifenrezisztenciáját, és eltérô biztonságossági profillal rendelkeznek. Bár általánosságban jobban tolerálhatóak, és nem okoznak méhtestrákot, hosszú távú csont- és lipidhatásaik mégis aggályokat vetnek fel. 2 5,7 Menopauza elôtt a posztmenopauza idôszakával szemben ovarium-abláció szükséges a hormonszuppresszió kiteljesítéséhez. 8 Bár vizsgálatunk kezdetekor az említett betegcsoportban a cyclophosphamid-, methotrexat- és fluorouraciltartalmú adjuváns kemoterápia képezte a kezelés alapját, ezt megelôzôen a luteinizáló hormon-releasing hormon analóg goserelin tartalmú adjuváns hormonkezelés önmagában vagy tamoxifennel kombinációban adva mind az összegzett, mind a betegségmentes túlélés szempontjából legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint az ösztrogénpozitív daganatok cyclophosphamid, methotrexat és fluorouracil alapú kemoterápiája Meg kell jegyezni, hogy az adjuváns endokrin terápia kedvezôbb biztonságossági profillal rendelkezik és jobb életminôséget biztosít, mint a kemoterápia. 12 Éppen ezért a 23- ban a svájci St. Gallenben megrendezett International Conference on the Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer résztvevôinek egyetértését tükrözô legújabb irányelvek (a 25-ös frissítéshez hasonlóan) a kemoterápia alternatívájaként ajánlják az adjuváns endokrin kezelést premenopauzális, hormonszenzitív emlôrákban szenvedô betegek körében. 13 Minthogy a hosszú távú túlélés szempontjából kulcsfontosságúnak tekintik az endokrin szuppresszió sikerét, egyre élénkebb klinikai érdeklôdés figyelhetô meg a goserelin és valamely AI kombinációja iránt a komplett endokrin szuppresszió elérésének biztosítására az említett betegcsoportban. 1. táblázat. A betegek demográfiai és kiindulási jellemzôi (az eredetileg értékelni szándékozott betegcsoport) Tamoxifen Tamoxifen + zoledronsav Anastrozol Anastrozol + (n = 13) (n = 1) (n = 94) zoledronsav (n = 14) Betegek Betegek Betegek Betegek Jellemzô száma % száma % száma % száma % Életkor (év) Mediánérték 46,6 43,8 45,7 44,7 Tartomány 31,8 54,9 28,1 54,7 25,9 56,2 3,6 55, > Daganat stádiuma T1a T1b T1c T T Daganat szövettani stádiuma (grade) Nem ismert Nyirokcsomóáttétek Pozitív Negatív Hormonérzékenység ER-pozitív PgR-pozitív Mûtét típusa BC MRM BMD-mérések Kiinduláskor, n = hónap múlva, n = hónap múlva, n = hónap múlva, n = BMD mediánértéke kiinduláskor, g/cm 2 L1 L4 1,58 1,28 1,38 1,2 Trochanter,712,77,728,74 Rövidítések: ER (estrogen receptor), ösztrogénreceptor; PgR (progesterone receptor), progeszteronreceptor; BC (breast conserving), emlômegtartó, MRM (modified radical mastectomy), módosított radikális mastectomia; BMD (bone mineral density), csont ásványianyag-sûrûsége; L (lumbar vertebra), ágyéki csigolyák. 2 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 A zoledronsav megelôzi a rákbetegség kezelését kísérô csontvesztést Az itt bemutatott Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12 vizsgálja elsôként a goserelin és egy AI kombinációját premenopauzális emlôrákban. Mind a goserelin-, mind az AI-kezelés kapcsán azonban a csont ásványianyag-sûrûségének (BMD, bone mineral density) szignifikáns csökkenését figyelték meg. Premenopauzális nôk kétéves goserelin-kezelése hatására a BMD 5%-kal csökkent, a harmadik generációs AI-szerek premenopauzális nôk csontásványianyag-sûrûségére gyakorolt hatásait azonban mind ez ideig sem monoterápiaként, sem goserelinnel együtt adva nem vizsgálták. Bár az aromatázgátlók hathatós terápiát kínálnak az emlôrák kezelésében, a csontvesztést és a következményes csontrendszeri szövôdményeket valamiképpen kezelni kell. A biszfoszfonátok bizonyítottan megelôzik a kemoterápiát kísérô petefészek-elégtelenségbôl adódó csontvesztést a premenopauzában, 15,16 ami azt jelzi, hogy a goserelin + AI terápia biszfoszfonáttal történô kiegészítése megakadályozhatja a csontvesztést. Különösen az intravénás (iv.) zoledronsav bizonyult ígéretesnek a rákkezelés következtében fellépô csontvesztés (CTIBL, cancer-treatment induced bone loss) biztonságos és eredményes megelôzésében. Patkányokon végzett preklinikai vizsgálatokban a zoledronsav meggátolta a csontállomány sebészeti ovariectomia, illetve a letrozol okozta megfogyatkozását. 17 Klinikai vizsgálatokban a zoledronsav (hathavonta 4 mg iv.) megakadályozta a CTIBL létrejöttét adjuváns letrozolkezelésben részesült posztmenopauzális nôk esetében, 18 és háromhavonta adagolt zoledronsavval sikerült elejét venni a CTIBL megjelenésének, és az alapszint fölé emelkedett a prosztatarák miatt androgéndeprivációs terápiában részesülô férfiak BMD-értéke. 19 A jelenlegi széles körû, III. fázisú tanulmány célja, hogy megítélje a goserelin + tamoxifen vagy anastrozol kombinációval végzett adjuváns kezelés elônyeit a hormonszenzitív emlôrákban szenvedô premenopauzális nôk betegségmentes és összegzett túlélése szempontjából. A túlélésre vonatkozó elsô adatok 27-re várhatók. A vizsgálati program részeként egy elôre meghatározott BMD alprotokollt vezettünk be három centrumban, hogy elemezhessük az endokrin kezelések BMD-re gyakorolt hosszú távú hatásait, és prospektív módon megítélhessük az egyidejû zoledronsav-kezelés következtében beálló BMD-változásokat. Most a BMD alprotokoll eredményeit mutatjuk be. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Betegek A vizsgálatba premenopauzában lévô, I. vagy II. stádiumú, ösztrogénreceptor- és/vagy progeszteronreceptor-pozitív emlôrák miatt primer sebészeti ellátásban részesült nôket vontunk be, akiknél a pozitív nyirokcsomók száma nem érte el a 1-et, és akik standard hároméves goserelin-terápiára voltak elôjegyezve. Kizárási kritériumnak tekintettük a T1a (kivéve yt1a), T4d vagy yt4 emlôrák jelenlétét, a kórelôzményben szereplô egyéb daganatot vagy citotoxikus kemoterápiát, a mûtét elôtti sugárkezelést, a több mint 8 héttel a mûtét utáni véletlen besorolást, a terhességet vagy szoptatást, az aktuális orális fogamzásgátló kezelést, a 3 mg/dl értéket elérô vagy meghaladó szérum-kreatininszintet, a 8, mg/dl alatti vagy 12 mg/dl feletti szérum-kalciumszintet, a vizsgálat kezdete elôtt egy éven belüli biszfoszfonát- vagy antikonvulzív terápiát, a jelenleg vagy korábban fennálló csontbetegséget, valamint a krónikus kortikoszteroid-használatot. Egy beteg sem esett át korábban kemoterápiás kezelésen, a mûtét elôtti kemoterápia azonban nem szerepelt a kizárási kritériumok között. Vizsgálati terv és kezelési séma: BMD alprotokoll A betegek 1:1:1:1 arányban véletlenszerûen, 2 2 faktoriális felépítés szerint kerülhettek az alábbi terápiás csoportokba hároméves kezelésre: goserelin (28 naponta 3,6 mg szubkután [sc.]) + tamoxifen (naponta 2 mg szájon át) ± zoledronsav (hathavonta 8 mg iv.) vagy goserelin (28 naponta 3,6 mg sc.) + anastrozol (napi 1 mg szájon át) ± zoledron- 2. táblázat. Az ágyéki csigolyák és a csípô ásványianyag-sûrûségének és T-értékének átlagos eltérése a kiindulási értékektôl a vizsgálat kezdetétôl a 36. hónapig Ágyéki csigolyák Csípô Adatok Becsült* átlagérték Mért átlagérték Becsült* átlagérték Mért átlagérték Kiindulási száma Összes adatok 36 hónap Kiindu- hónap Kiindu- hónap Kiindu- hónap Kiindu- hónap Kezelés betegszám száma múlva láskor múlva p-érték láskor múlva p-érték láskor múlva p-érték láskor múlva p-érték Csont ásványianyag-sûrûsége, g/cm 2 Tamoxifen ,28,954 <,1 1,58,935 <,1,715,694 <,1,717,681,1317 Tamoxifen + zoledronsav ,28 1,32,148 1,18 1,32,612,715,722,1125,72,78,4759 Anastrozol ,28,893 <,1 1,35,855 <,1,715,664 <,1,732,647,6 Anastrozol + zoledronsav ,28 1,24,712 1,11,985,3161,715,717,234,7,696,8649 T-érték Tamoxifen 13,175,855 <,1,12 1,2 <,1,34,151,19,23,338,6721 Tamoxifen + zoledronsav 1,175,15,8,246,147,726,34,137,26,46,35,6721 Anastrozol 94,175 1,365 <,1,849 1,767 <,1,34,49 <,1,151,698,1 Anastrozol + zoledronsav 14,175,222,562,371,565,2772,34,41,965,182,153,915 *Lineáris kevertmodell-analízis alapján. 3

4 Gnant és mtsai A 1,5 1, B,75 Anastrozol Anastrozol + zoledronsav Tamoxifen Tamoxifen + zoledronsav T-érték (standard deviáció) BMD (g/cm 2 ) C,95,9,85,8,2,1, -,1 -,2 -,3 -,4 -,5 -,6 -,7 -,8 -,9-1, -1,1-1,2-1,3-1,4-1,5 Anastrozol Anastrozol + zoledronsav Tamoxifen Tamoxifen + zoledronsav Véletlen besorolás óta eltelt idô (hónap) Anastrozol Anastrozol + zoledronsav Tamoxifen Tamoxifen + zoledronsav BMD (g/cm 2 ) D T-érték (standard deviáció),7,65,2,1, -,1 -,2 -,3 -,4 -,5 -,6 -,7 -,8 -,9-1, -1,1-1,2-1,3-1,4-1, Véletlen besorolás óta eltelt idô (hónap) Anastrozol Anastrozol + zoledronsav Tamoxifen Tamoxifen + zoledronsav Véletlen besorolás óta eltelt idô (hónap) Véletlen besorolás óta eltelt idô (hónap) 1. ábra. A csont ásványianyag-sûrûségének (BMD, bone mineral density) változásai a kiindulási értékhez képest az idô függvényében (A) az ágyéki csigolyákon és (B) a csípôn; a T-érték változásai a kiindulási értékhez képest az idô függvényében (C) az ágyéki csigolyákon és (D) a csípôn 36 hónapos anastrozol vagy tamoxifen ± zoledronsav kezelés során. Felhívjuk a figyelmet az y tengely különbözô beosztására a lumbális gerinc és a trochanter esetében. sav (hathavonta 8 mg iv.). A protokoll módosításaként a zoledronsav dózisát 4 mg-ra csökkentettük és az infúzió idejét 15 percre növeltük, miután a 8 mg-os adag hatására a vesefunkció romlott. Kettôs energiájú röntgenabszorpciometriával mértük az ágyéki csigolyák (L1 L4) és a combcsont trochanterének csontsûrûségét a tanulmány elindításakor, majd 6, 12, 36 és 6 hónap elteltével. E helyen csak a, 6, 12 és 36 hónapos eredményeket közöljük, a 6 hónapos vizsgálat folyamatban van. A vetületi BMD-értékeket g/cm 2 -ben adtuk meg, az egyéni eredményeket T-érték formájában fejeztük ki, hogy a BMD változásait klinikai kontextusba helyezzük. A WHO csontritkulásra vonatkozó klasszifikációja szerint 2 osteopeniáról beszélünk, ha a BMD 1 és 2,5 között standard deviációval tér el a fiatal felnôttek körében meghatározott átlagértéktôl, ennél nagyobb mértékû csökkenés esetén pedig osteoporosis áll fenn. A vizsgálat során a biztonságosságot a mellékhatások gyakoriságában és a laboratóriumi értékek változásában mértük. A vesemûködés eltéréseit a szérum-kreatininértékek alapján határoztuk meg, melyet háromhavonta ellenôriztünk. Statisztikai módszerek A diszkrét változókat gyakoriság és százalékos arány formájában írtuk le. A folyamatos változókat normális eloszlás esetén átlagérték ± standard deviációként fejeztük ki. A nem normális eloszlású adatokat mediánértékkel, legkisebb és legnagyobb értékkel jellemeztük. A kezelési csoportok között kezdetben fennálló különbségeket varianciaanalízissel értékeltük. Az alapméréseket nem tekintettük magyarázó kovariánsoknak. A zoledronsav csontsûrûségre gyakorolt hatásait ismételt méréseket és véletlen tényezôt tartalmazó lineáris kevert modell segítségével elemeztük. Minden csontsûrûségmérést beépítettünk a modell függô változójá- 4 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 A zoledronsav megelôzi a rákbetegség kezelését kísérô csontvesztést 3. táblázat. Az 1. ábrán bemutatott modell paramétereinek becslése Tamoxifen Tamoxifen + zoledronsav Anastrozol Anastrozol + zoledronsav Paraméter Becsült SE Becsült SE Becsült SE Becsült SE Ágyéki gerinc BMD-változásai Metszeti 128,3 6,21 Lineáris 4,55,38 1,1,42 8,38,47,69,38 Négyzetes,7,1,3,1,13,1,2,1 Trochanter BMD-változásai Metszeti 715,3 5,42 Lineáris 1,42,33,57,31 3,52,35,51,3 Négyzetes,2,1,1,1,6,1,1,1 Lumbális gerinc T-értékének változásai Metszeti 175,2 56,47 Lineáris 39,51 3,66 1,2 3,22 76,75 4,3 5,47 3,21 Négyzetes,57,1,26,9 1,21,1,19,9 Trochanter T-értékének változásai Metszeti 34,5 58,46 Lineáris 12,53 3,8 7,43 3,7 37,11 4,6 6,27 3,55 Négyzetes,25,1,7 1,2,68,11,12,1 FIGYELEM. Az összes értéket 1-rel szoroztuk. A metszetek definíció szerinti becslése mind a négy kezelési csoportban azonos. Rövidítés: BMD (bone mineral density), csont ásványianyag-sûrûsége. ba. Ily módon lehetôség volt rá, hogy akkor is bevonjuk a modellbe az összes beteget, ha a véletlen besoroláskor nem történt meg a csontsûrûség mérése. Emellett meg lehetett határozni a csontsûrûségértékek változását a terápia kezdetétôl egészen a harmadik évig. A variancia-kovariancia mátrix elsôrendû autoregressziós formáját választottuk az egyes betegeknél történt mérések egymástól való függésének meghatározására. Feltételeztük, hogy a betegek közötti eltérések zéró átlagértékkel jellemzett normális eloszlást követnek, amely megfelel annak, ha a beteget random faktorként modellezzük. A mûtéttôl a csontsûrûség méréséig eltelt idôt folyamatos változóként szerepeltettük a modellben, melyben lineáris és négyzetes idôhatásokat teszteltünk. A sebészeti beavatkozáskor történt csontsûrûségméréseket mindhárom kezelési csoportban azonosnak feltételeztük, mivel a kezeléseket a mûtét után kezdtük. A homogenitás és a normális eloszlású hibák hipotézisét reziduális plotok segítségével ellenôriztük. A négy kezelési csoport hatását, a lineáris és négyzetes idôhatásokat, valamint a négy kezelési csoport és az idôfaktor közti interakciókat modelleztük. Ezzel szemben analizáltuk a zoledronsavval kiegészített és az anélküli anastrozol-, illetve tamoxifenkezelések hatásait, az anastrozol/ tamoxifen és a zoledronsav közti interakciókat és az alcsoportteszteket. Kiegészítô érzékenységi analízisként a BMD-mérések és a T-érték közötti különbségeket átlagértékükkel jellemeztük, és kétmintás t-próbával elemeztük. A t-teszt kevésbé erôs statisztikai módszer, mint a lineáris kevert modell, mert nem veszi figyelembe az ismételt mérések miatt az adatok között megfigyelhetô esetleges függôséget, mindazonáltal a klinikusok számára nyilvánvalóbb lehet. A számításokat a SAS statisztikai szoftverrel (8 verzió, 21; SAS Institute, Cary, NC) végeztük. Minden statisztikai elemzés kétoldalú volt, a szignifikancia szintjét p,5 értékben adtuk meg. EREDMÉNYEK Betegek Összesen 41 beteget vontunk be a BMD alprotokollba. A kezelési csoportok a betegek demográfiai adatai és a kezdeti betegségjellemzôk vonatkozásában egyformák voltak (1. táblázat). A véletlen besorolásra került összes beteg közül 343-nál tudtuk megállapítani a kezdeti paramétereket (tartomány 3 1,5 hónap a véletlen besorolást követôen), 343 betegnél határoztuk meg az értékeket 6 (1,5 9) hónap múlva, 326 betegnél 12 (9 21) hónap elteltével és 112 betegnél a 36. (21 29.) hónapban. Az átlagos kiindulási BMDértékek tekintetében a csoportok megegyeztek. Kezdetben az ágyéki gerincen mért T-érték a betegek 75%-ánál normális volt, míg 23%-ban osteopeniát, 1%-ban osteoporosist jelzett. A trochanter az esetek 79%-ában mutatott normális T-értéket, 21%-ban osteopeniát és alig 1%-ban osteoporosist. A különbözô betegeknél eltérô mérési idôpontokban meghatározott BMD-értékekben mutatkozó eltérések és hiányzó adatok miatt (1. táblázat) az eredményeket négyzetes regreszsziós görbeként ábrázoltuk, amint azt a Betegek és módszerek részben leírtuk. Alternatív statisztikai modelleket alkalmaztunk (az adatokat itt nem ábrázoltuk), amelyek mindegyike szignifikáns eltérést jelzett a kezelt csoportok között. A kiindulási BMD-értékek változása Legfeljebb négy denzitásmérést végeztünk a trochanter és a lumbális gerinc (L1 L4) területén, amely összesen 1126 mérési adatot eredményezett, melyek közül a hiányzó adatok miatt 118 értéket használtunk a BMD, 1119-et pedig a T-érték becslésére. Az anastrozollal, illetve tamoxifennel kezelt betegek BMD-értéke a kezelés 36 hónapja alatt szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez képest (2. táblázat). Az anastrozollal kezelt betegek trochanterében és lumbális gerincében mért BMD-csökkenés szignifikánsan erô- 5

6 Gnant és mtsai A 1 B N = N = C 1 D N = N = Osteoporosis Osteopenia Normális 2. ábra. Az ágyéki csigolyákon mért értékek alapján normális csontsûrûségû, illetve osteopeniás és osteoporosisos betegek százalékos aránya a 36 hónapig anastrozollal vagy tamoxifennel ± zoledronsavval kezelt csoportokban (A) csak tamoxifen, (B) tamoxifen + zoledronsav, (C) csak anastrozol, (D) anastrozol + zoledronsav alkalmazása mellett. A 36 hónapon keresztül anastrozollal kezelt betegek kiindulási T-értéktôl való eltérése jóval nagyobb, mint a tamoxifent használó betegeké (p <,1). A zoledronsav hozzáadása szignifikánsan jobb T-értéket eredményez, mint a hormonkezelés önmagában (p <,1). teljesebb volt tamoxifen adása mellett (ágyéki gerinc esetében p <,1, trochanter vonatkozásában p <,1; 1A és 1B ábra; 3. táblázat). Zoledronsav alkalmazása nélkül a lumbális gerinc csontsûrûsége a 3 éves kezelést követôen a mért adatok alapján 14,4%-kal (p <,1), a lineáris modell szerint 9,8%-kal (p <,1) csökkent a 36. hónapban. Az összegzett csontvesztés anastrozol/goserelin hatására súlyosabb volt (mért csökkenés: 17,4%, p <,1; becsült csökkenés: 13,1%, p <,1), mint tamoxifen/goserelin kombináció alkalmazásakor (mért csökkenés: 11,6%, p <,1; becsült csökkenés: 7,2%, p <,1). A trochanter vonatkozásában az átlagos BMD-csökkenés 3 éves kezelést követôen 8,2% (p <,5) volt a mért adatok, és 4,9% (p =,1) a lineáris modell alapján. Az anastrozol/goserelin kombinációval kezelt betegek összegzett csontvesztése súlyosabb volt (mért csökkenés: 11,3%, p =,6; becsült csökkenés: 7,2%, p <,1) a tamoxifen/goserelin terápiában részesült csoporthoz képest (mért csökkenés: 5,1%, p <,1317; becsült csökkenés: 2,9%, p <,1). A fentiekkel ellentétben a zoledronsavval is kezelt betegek ágyéki csigolyákon és trochanteren meghatározott BMD-értéke nem változott (2. táblázat). A zoledronsav az endokrin terápiától függetlenül megelôzte a csontvesztést az ágyéki csigolyákon és a csípôben is (lumbális gerinc esetében p =,492, trochanter vonatkozásában p =,6449, az anastrozol + zoledronsav, illetve a tamoxifen + zoledronsav összehasonlításában; 1A és 1B ábra). A kiindulási T-érték változásai Zoledronsav adása nélkül a T-érték eltérései is szignifikánsak voltak 3 éves endokrin kezelést követôen (mért átlagos különbség: 1,4, p <,1; becsült átlagos különbség:,9%, p <,1) a lumbális gerinc esetében. A BMD eltéréseihez hasonlóan, a T-érték is nagyobb mértékben válto- 6 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 A zoledronsav megelôzi a rákbetegség kezelését kísérô csontvesztést A 1 B N = N = C 1 D N = N = Osteoporosis Osteopenia Normális 3. ábra. A csípôn mért értékek alapján normális csontsûrûségû, illetve osteopeniás és osteoporosisos betegek százalékos aránya a 36 hónapig anastrozollal vagy tamoxifennel ± zoledronsavval kezelt csoportokban (A) csak tamoxifen, (B) tamoxifen + zoledronsav, (C) csak anastrozol, (D) anastrozol + zoledronsav alkalmazása mellett. A 36 hónapon keresztül anastrozollal kezelt betegek kiindulási T-értéktôl való eltérése jóval nagyobb, mint a tamoxifent használó betegeké (p <,1). A zoledronsav hozzáadása szignifikánsan jobb T-értéket eredményez, mint a hormonkezelés önmagában (p <,1). zott anastrozol alkalmazásakor (mért átlagos különbség: 2,6, p <,1; becsült átlagos különbség: 1,2, p <,1) a tamoxifencsoporthoz képest (mért átlagos különbség: 1,1, p <,1; becsült átlagos különbség:,7, p <,1; 1C ábra). A csípôben mért T-értékek zoledronsav hiányában ugyancsak csökkentek a kiindulási értékekhez képest (mért átlagos különbség:,6%, p =,17; becsült átlagos különbség:,3, p <,1). A csökkenés mértéke jelentôsebb volt anastrozol (mért átlagos különbség:,8, p =,1; becsült átlagos különbség:,5, p <,1) mint tamoxifen esetén (mért átlagos különbség:,3, p =,2335; becsült átlagos különbség:,1, p =,19; 1D ábra). A kezeléshez kapcsolódó csontveszteség a lumbális gerincen volt a legjelentôsebb (2. ábra). Harminchat hónapos tamoxifenkezelést követôen a betegek 46%-ánál lépett fel osteopenia, de egy betegnél sem észleltük az ágyéki gerinc csontritkulását, míg a tanulmány kezdetekor az osteopenia aránya 16% volt (2A ábra). Ezzel szemben a 36 hónapig anastrozollal kezelt betegek 54%-ánál jelentkezett osteopenia és 25%-nál osteoporosis a lumbális gerincen, míg kiinduláskor csak a betegek 24%-ának volt osteopeniája és 1%-ának osteoporosisa (2C ábra). A zoledronsav eredményesen elôzte meg a T-érték csökkenését. A 36 hónapon keresztül tamoxifennel és zoledronsavval kezelt betegeknek csak 23%-ánál volt megfigyelhetô osteopenia és 4%-nál (n = 1) osteoporosis a lumbális gerincszakaszon, míg a vizsgálat kezdetekor 23%-nak volt osteopeniája és 1%-nak osteoporosisa (n = 1) (2B ábra). Az anastrozol + zoledronsav kombinációt használó betegek 44%-ánál állt fenn az ágyéki csikolyák osteopeniája a 36. hónapban (ez 15%-os emelkedést jelent a kiindulási értékhez képest), de nem alakult ki osteoporosis (2D ábra). Hasonló eredményeket találtunk a trochanter vizsgálatakor, bár itt a kezelés okozta csontvesztés kisebb mértékû volt, mint a lumbális gerincen. 7

8 Gnant és mtsai Biztonságosság A zoledronsav és az endokrin kezelés kombinációját a betegek jól tolerálták. A leggyakoribb mellékhatások összhangban álltak a gyógyszerek ismert toxicitásával. Pontosabban szólva, a tamoxifennel kezelt betegeknél gyakrabban jelentkeztek hôhullámok és hüvelyi vérzés, míg az anastrozol adása mellett gyakrabban fordultak elô váz- és izomrendszeri rendellenességek. A zoledronsav alkalmazása infúzióhoz kapcsolódó influenzaszerû tüneteket (hányinger, hányás, láz és izomfájdalom) idézett elô, mely minden intravénás biszfoszfonát esetében ismert jelenség. A panaszok enyhe vagy közepes erôsségûek voltak, és fôként a gyógyszer elsô infúziója kapcsán jelentkeztek. Fontos megemlíteni, hogy a zoledronsavnak sem goserelin/anastrozollal, sem a goserelin/tamoxifennel adott kombinációja során nem jelentkezett additív toxicitás. Vázrendszeri panaszokat vagy törést nem regisztráltunk. Végül megemlítjük, hogy a zoledronsav nem károsította a vesemûködést a vizsgált betegcsoportban. A három év alatt végzett összesen 294 szérumkreatinin-mérés során az átlagos szint,78 ±,17 mg/dl volt, és egyik betegnél sem kaptunk a normáltartomány felsô határérték 1,5-szeresét meghaladó értéket. Állkapocscsontot érintô osteonecrosisról nem számoltak be. MEGBESZÉLÉS A CTIBL klinikailag jelentôs problémát okoz az emlôrákos betegek adjuváns endokrin kezelése során. A két éven keresztül napi 4 mg per os tamoxifennel és 28 naponta 3,6 mg szubkután goserelinnel kezelt premenopauzális betegeknél komoly BMD-csökkenés lép fel. 14 Emellett az anastrozol tartós alkalmazása csontvesztéshez vezet, és fokozza a csonttörés esélyét posztmenopauzában. 2,21 Premenopauzális nôket vizsgáló tanulmányunkban a goserelin + anastrozol vagy tamoxifenkezelés statisztikailag szignifikáns BMD-csökkenéshez vezetett, mely jóval inkább az anastrozol, mintsem a tamoxifen esetében érvényesült. Ehhez járult még, anastrozol mellett jóval nagyobb volt a klinikailag jelentôs csontvesztést elszenvedett betegek aránya. A BMD-csökkenés klinikailag szignifikánsan növelte az osteopenia és az osteoporosis elôfordulását, fôként az ágyéki gerincszakaszon. A CTIBL a kezelés idejének elôrehaladtával egyre kifejezettebbé vált, ami arra utal, hogy a CTIBL sok nô számára fontos klinikai probléma. Az American Society of Clinical Oncology Technical Review Panel és a St Gallen Consensus Panel a tamoxifen súlyos toxikus hatásai miatt az anastrozol potenciális hasznát hangsúlyozta a posztmenopauzális nôk kezelésében, de az AI-szerekkel kapcsolatos mellékhatások (beleértve a csontvesztést is), továbbra is a hosszú távú kezelés vonzatai maradnak. 22 Adataink azt mutatják, hogy a zoledronsav (hathavonta 4 mg) alkalmazása eredményesen és biztonságosan csökkenti a BMD-vesztést a luteinizáló hormon-releasing hormon agonista mellett tamoxifennel vagy anastrozollal kezelt premenopauzális betegek esetén. Emellett a zoledronsav a különösen súlyos lumbális gerinctáji csontvesztésben szenvedô (a nyilvánvaló osteoporosis kritériumait teljesítô) betegek arányát hároméves kezelést követôen 22%-ról 1%-ra csökkentette. Közleményünk az elsô, mely kimutatta, hogy az AI-szerrel együtt alkalmazott biszfoszfonátok hathatósan és biztonságosan megelôzik a CTIBL jelentkezését korai stádiumú emlôrákban szenvedô premenopauzális nôkben. A résztvevôk körében nem fordult elô csonttörés, amely valószínûleg a vizsgált betegek fiatal életkorának is betudható. Az anastrozollal kezelt betegek esetében azonban a lumbális gerinc osteoporosisincidenciája három év alatt 25%-ra emelkedett, mely jelentôsen fokozza a csigolyatörés veszélyét. A csökkent BMD igazoltan az egyetlen legfontosabb elôrejelzôje a korábban csonttörést nem szenvedett premenopauzális nôk jövôbeli csonttöréseinek. 23 A hosszú távú követéses vizsgálatok tanúsága szerint a csigolyatörésen átesett betegek még 2-3 év múlva is fájdalomtól szenvednek, és életminôségük is rosszabb, ami kiemeli a törések hosszú távú klinikai jelentôségét. 24,25 A legújabb metaanalízisek azt jelzik, hogy a szájon át adagolt risedronattal végzett biszfoszfonát-terápia eredményeként emelkedô BMD nem magyarázza teljes mértékben a törési kockázat antireszorptív terápiának köszönhetô csökkenését. Ennek ismeretében néhány vizsgálatvezetô megkérdôjelezte, hogy a BMD valóban optimális értékelési szempont-e a csontminôség és -erôsség javítása szempontjából A BMD változása és a törés kockázata közötti összefüggésrôl zajló vita ellenére a BMD becslése továbbra is a vázrendszeri szövôdmények elfogadott és erôs prediktív tényezôje, és validált, nem invazív módszert jelent a terápiás hatékonyság megítélésére a klinikai vizsgálatok során. Kombinált hormonkezelés mellett rendszeres BMD-mérések szükségesek a csont állapotának megítélésére, és az egyidejû biszfoszfonát- (pl. zoledronsav) kezelés elindítását komolyan számításba kell venni a vázrendszeri komplikációk megelôzése céljából, ha a T-érték 2,5, illetve a kezelés elsô éve alatt a BMD legalább 1%-kal csökken. A korai emlôrák miatt letrozolt (napi 2,5 mg szájon át, 5 éven keresztül) szedô posztmenopauzális nôk zoledronsav-kezelésének CTIBL-re gyakorolt hatásait elemzô Zometa/Femara Adjuvant Synergy Trials elôzetes eredményei azt mutatják, a kezelés kiegészítéseként adott zoledronsav jóval eredményesebben ôrzi meg a csontállományt, mint a terápia elhalasztása addig, amíg meggyôzôdünk a csontvesztés tényérôl. 29 A jövôben egy sor kérdésre kell választ találni a klinikai vizsgálatokban. Ezek közé tartozik, hogy az AI-szerrel adjuváns kezelésben részesülô premenopauzális betegeket életük során nagyobb mértékben veszélyeztetik-e a törések, a terápia felfüggesztése hatással lehet-e a csont homeosztázisának fiziológiás szabályozására, illetve a zoledronsav véd-e a citotoxikus kemoterápia által indukált CTIBL ellen is. A válaszok lényeges információkkal szolgálhatnak az új kezelési stratégiák finomítása, valamint az emlôrákos betegek túlélésének és életminôségének javítása szempontjából. 8 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

9 A zoledronsav megelôzi a rákbetegség kezelését kísérô csontvesztést ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Nem tekintjük érdekütközésnek, ha a motiváció tárgyát képezô egyes gyógyszerek vagy eszközök nem szerepelnek az értékelésben. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony: N/A Vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: Raimund Jakesz, Novartis Részvényes: N/A Díjazás: Michael F. X. Gnant, sanofi aventis, Novartis, AstraZeneca, Roche, Pfizer; Raimund Jakesz, Novartis Kutatási támogatás: Michael F. X. Gnant, Amgen Inc, AstraZeneca, Novartis; Raimund Jakesz, Novartis Szakvélemény: N/A Egyéb: Michael F.mX. Gnant, Sanofi, Novartis, AstraZeneca, Roche A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ: A vizsgálat ötlete és megtervezése: Michael F. X. Gnant, Stephan Grampp, Marianne Schmid, Martina Mittlboeck, Raimund Jakesz A vizsgálati anyagokról és a betegekrôl gondoskodott: Michael F. X. Gnant, Brigitte Mlineritsch, Gero Luschin-Ebengreuth, Marianne Schmid, Christian Menzel, Arik Galid, Raimund Jakesz Adatgyûjtés és -rendszerezés: Michael F. X. Gnant, Gero Luschin-Ebengreuth, Helmut Kaessmann, Marianne Schmid, Jutta Claudia Piswanger-Soelkner, Raimund Jakesz Adatelemzés és az eredmények értékelése: Michael F. X. Gnant, Jutta Claudia Piswanger-Soelkner, Martina Mittlboeck A kéziratot elkészítette: Michael F. X. Gnant, Marianne Schmid, Martina Mittlboeck A kézirat végsô jóváhagyása: Jutta Claudia Piswanger-Soelkner (BMD-mérések és BMD-standardizáció), Hubert Hausmaninger (vizsgálat ötlete, irányítása és felügyelete) HIVATKOZÁSOK 1. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 351: , Baum M, Buzdar A, Cuzick J, et al: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 98: , Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al: A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349: , Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al: A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 35: , Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al: Updated analysis of the NCIC CTG MA. 17 randomized placebo (P) controlled trial of letrozole (L) after five years of tamoxifen in postmenopausal women with early stage breast cancer. J Clin Oncol 23:87, 24 (suppl, abstr 847) 6. Jakesz R, Kaufmann M, Gnant M, et al: Benefits of switching postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer to anastrozole after 2 years adjuvant tamoxifen: Combined results from 3,123 women enrolled in the ABCSG Trial 8 and the ARNO 95 Trial. Breast Cancer Res Treat 88:S7, 24 (suppl 1, abstr 2) 7. Campos SM: Aromatase inhibitors for breast cancer in postmenopausal women. Oncologist 9: , Emens LA, Davidson NE: Adjuvant hormonal therapy for premenopausal women with breast cancer. Clin Cancer Res 9:486S-494S, 23 (suppl) 9. Kaufmann M, Jonat W, Blamey R, et al: Survival analyses from the ZEBRA study: Goserelin (Zoladex) versus CMF in premenopausal women with node-positive breast cancer. Eur J Cancer 39: , International Breast Cancer Study Group: Adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone for premenopausal lymph nodenegative breast cancer: A randomized trial. J Natl Cancer Inst 95: , Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, et al: Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: Evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 5. J Clin Oncol 2: , de Haes H, Olschewski M, Kaufmann M, et al: Quality of life in goserelin-treated versus cyclophosphamide + methotrexate + fluorouracil-treated premenopausal and perimenopausal patients with nodepositive, early breast cancer: The Zoladex Early Breast Cancer Research Association Trialists Group. J Clin Oncol 21: , Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al: Meeting highlights: International Consensus Panel of the Treatment of Primary Breast Cancer Seventh International Conference on Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer. J Clin Oncol 19: , Sverrisdottir A, Fornander T, Jacobsson H, et al: Bone mineral density among premenopausal women with early breast cancer in a randomized trial of adjuvant endocrine therapy. J Clin Oncol 22: , Saarto T, Blomqvist C, Valimaki M, et al: Chemical castration induced by adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy causes rapid bone loss that is reduced by clodronate: A randomized study in premenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 15: , Delmas PD, Balena R, Confravreux E, et al: Bisphosphonate risedronate prevents bone loss in women with artificial menopause due to chemotherapy of breast cancer: A double-blind, placebocontrolled study. J Clin Oncol 15: , Gasser JA, Green JR, Bhatnagar AS, et al: Intravenous administration of zoledronic acid offers long-term protection against bone loss in rats induced as a consequence of estrogen deprivation. Breast Cancer Res Treat 76:S78, 22 (suppl 1, abstr 274) 18. Brufsky A, Harker W, Beck J, et al: Zoledronic acid (ZA) effectively inhibits cancer treatment-induced bone loss (CTIBL) in postmenopausal women (PMW) with early breast cancer (BCa) receiving adjuvant letrozole (Let): 12 mos BMD results of the Z-FAST trial. J Clin Oncol 23:12s, 25 (suppl, abstr 533) 19. Smith MR, Eastham J, Gleason DM, et al: Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 169:28-212, WHO Study Group: Assessment of Fracture Risk and Its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis: Report of WHO Study Group. Geneva, Switzerland, WHO, 1994, WHO Technical Report Series Howell A: Effect of anastrozole on bone mineral density: 2-year results of the Arimidex (anastrozole), Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) trial. Breast Cancer Res Treat 82:S27, 23 (suppl 1, abstr 129) 22. Wong Z-W, Ellis MJ: First-line endocrine treatment of breast cancer: Aromatase inhibitor or antioestrogen? Br J Cancer 9:2-25, Siris ES, Chen YT, Abbott TA, et al: Bone mineral density thresholds for pharmacologic intervention to prevent fractures. Arch Int Med 164: , Hallberg I, Rosenqvist AM, Kartous L, et al: Health-related quality of life after osteoporotic fractures. Osteoporos Int 15: , Legroux-Gerot I, Lormeau C, Boutry N, et al: Long-term follow-up of vertebral osteoporotic fractures treated by percutaneous vertebroplasty. Clin Rheumatol 23:31-317, Delmas PD, Li Z, Cooper C: Relationship between changes in bone mineral density and fracture risk reduction with antiresorptive drugs: Some issues with metaanalyses. J Bone Miner Res 19:33-337, Delmas PD, Seeman E: Changes in bone mineral density explain little of the reduction in vertebral or nonvertebral fracture risk with antiresorptive therapy. Bone 34:599-64, Watts NB, Cooper C, Lindsay R, et al: Relationship between changes in bone mineral density and vertebral fracture risk associated with risedronate: Greater increases in bone mineral density do not relate to greater decreases in fracture risk. J Clin Densitom 7: , Brufsky A, Harker G, Beck T, et al: Zoledronic acid (ZA) for prevention of cancer treatment-induced bone loss (CTIBL) in postmenopausal women (PMW) with early breast cancer (BCa) receiving adjuvant letrozole (Let): Preliminary results of the Z-FAST trial. Breast Cancer Res Treat 88:S233, 24 (suppl 1, abstr 638) 9

10 Gnant és mtsai Köszönetnyilvánítás Köszönet illeti a vizsgálatban részt vevô orvosokat (lásd melléklet) és az Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group munkatársait. Köszönjük a betegek értékes közremûködését. Hálásak vagyunk az AstraZeneca és a Novartis Pharmaceuticals cégnek a vizsgálati készítmények és egyéb anyagok biztosításáért. A munka az Exzellenzzentrum für Klinische und Experimentelle Onkologie támogatásával készült. Függelék A cikk szerzôi mellett az Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group alábbi tagjai vettek részt a munkában: S. Taucher, F. Fitzal, T. Bachleitner-Hofmann, P. Dubsky, S. Schoppmann, M. Rudas, U. Pluschnig, D. Hussian, U. Sevelda, R. Bartsch, G. Steger, G. Locker és C. Wenzel (Departments of Surgery, Internal Medicine, and Clinical Pathology, Medical University of Vienna, Vienna); Ch. Dadak és R. Obwegeser (Department of Gynecology and Obstetrics, Vienna University, Vienna); R. Greil, P. Mayer, C. Rass, R. Reitsamer és G. Russ (Third Medical Department and Department of Special Gynecology, Salzburg Hospital, Salzburg); H. Samonigg, T. Bauernhofer, A.-K. Kasparek, P. Wagner, U. Langsenlehner, P. Krippl, M. Balic, E. Andritsch, R. Schaberl- Moser, W. Schippinger, B. Lileg, W. Weitzer, G. Hofmann, H. Stöger, F. Ploner, M. Smola, H.-J. Mischinger, P. Steindorfer és S. Lax (Departments of Internal Medicine and Surgery, Graz University, and Second Department of Surgery, Graz West Hospital, Graz); E. Kubista, M. Seifert, E. Asseryanis és R. Möslinger-Gehmayr (Division of Special Gynecology, Vienna University, Vienna); D. Depisch, A. Lenauer és T. Payrits (Department of Surgery, Wiener Neustadt Hospital, Wiener Neustadt); R. Greul, G. Hochreiner, G. Wahl és M. A. Fridrik (Department of Oncology, Linz Hospital, Linz); J. Tschmelitsch és A. Reichenauer (Department of Surgery, Sankt Veit Hospital, Sankt Veit); V. Wette (Department of Surgery, Friesach Hospital, Friesach); M. Stierer, U. Selim és S. Artner (Department of Surgery, Hanusch Hospital, Vienna); U. Schmidbauer és M. Wunderlich (Department of Surgery, Barmherzige Schwestern Hospital,Vienna); F. Hofbauer és M. Lang (Department of Surgery, Oberpullendorf Hospital, Oberpullendorf); P. Kier és K. Renner (Second Medical Department and Department of Surgery, Donauspital Vienna Hospital, Vienna); M. Pichler, M. Weigert, F. Sevelda, P. Sevelda, U. Denison és Ch. Peters-Engl (Division of Gynecology and Obstetrics, Lainz Hospital, Vienna); R. Kocher és F. Stangl (Department of Surgery, Leoben Hospital, Leoben); R. Winter (Department of Gynecology, Graz University, Graz); P. Sandbichler, W. Schennach és M. Mühlthaler (Department of Surgery, Zams Hospital, Zams); S. Pöstlberger, R. Helfgott, C. Schmidhammer, D. Heck, F. Kugler, M. Aufschnaiter, G. Michlmayr és R. Schildberger (Departments of Surgery and Internal Medicine, BHS Hospital, Linz); E. Hanzal és C. Sam (Division of Gynecology and Obstetrics, Vienna University, Vienna); A. Haid és R. Köberle-Wührer (Department of Surgery, Feldkirch Hospital, Feldkirch); W. Döller és E. Melbinger (Department of Surgery, Wolfsberg Hospital, Wolfsberg); J. Berger és R. Lenzhofer (Medical Department, Schwarzach Hospital, Schwarzach); H. Ludwig és P. Sagaster (First Medical Department, Wilhelminenspital, Vienna); G. Reiner és D. Semmler (Department of Surgery, Mistelbach Hospital, Mistelbach); H. Trapl és R. Tichatschek (Department of Surgery, Thermenklinikum, Baden); C. Bosse (Medical Department, Klosterneuburg Hospital, Klosterneuburg); P. Lechner és B. Zeh (Department of Surgery, Donauklinikum, Tulln); J. Omann, A. Urbania és K. Holzmüller (Department of Surgery, Klagenfurt Hospital, Klagenfurt); W. Neunteufel (Department of Gynecology, Dornbirn Hospital, Dornbirn); C. Marth, M. Widschwendtner, A. Bergant, A. Zeimet, M. Hubalek, H. Müller, B. Volgger és A. Ramoni (Division of Gynecology and Obstetrics, Medical University Innsbruck, Innsbruck); E. Hartner és H.L. Seewann (Department of Internal Medicine, Fürstenfeld Hospital, Fürstenfeld). 1 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY