Az adjuváns trastuzumab-terápia költséghatékonysága a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptorát expresszáló emlôdaganatok esetében

Átírás

1 3. ÉVFOLYAM, 3. SZÁM JÚNIUS JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY Azienda Ospedaliera della Provincia di Pavia, Divisione di Medicina Interna, Ospedale Civile, Casorate Primo; és Laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Policlinico S Matteo, Pavia, Olaszország. Közlésre benyújtva: március 3-án; elfogadva: szeptember 13-án. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Nicola Lucio Liberato, MD, Divisione di Medicina Interna, Ospedale Civile C. Mira, Casorate Primo, Pavia, Italy American Society of Clinical Oncology X/07/ /$20.00 DOI: /JCO Az adjuváns trastuzumab-terápia költséghatékonysága a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptorát expresszáló emlôdaganatok esetében Nicola Lucio Liberato, Monia Marchetti és Giovanni Barosi ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A 12 hónapig tartó adjuváns trastuzumab-terápia költséghatékonyságának megítélése a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptorát (HER2) expresszáló, és ezáltal nagy kockázatot hordozó, korai stádiumú emlôdaganatok esetében. Betegek és módszerek A Markov-modell alapján három hónapos idôintervallumokban követtük a betegek egészségi állapotának öt stádium (tumormentesség, helyi kiújulás, helyi kiújulás utáni tumormentesség, áttétes tumorstádium, elhalálozás) közötti átmenetét. A protokoll értelmében a trastuzumab-kezelés alatt jelentkezô tünetmentes vagy tünetekkel kísért, átmeneti kardiális mûködészavar nem jelentett kizáró okot. A valószínûségeket alapvetôen a National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-31 jelzésû vizsgálatának és a North Central Cancer Treatment Group N9831 jelzésû tanulmányának összegzett adatai (a vizsgálati alanyok 95%-ánál az emlôtumor a nyirokcsomókba is áttétet adott), valamint az Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group egy metaanalízise alapján számítottuk ki. A kezelés költségeit az olaszországi és az egyesült államokbeli egészségügyi ellátórendszer nézôpontjából vizsgáltuk. Az elemzéshez egy 15 éves periódust jelöltünk ki. Mind a költségeket, mind az életéveket évi 3%-os leszámítolással (diszkontálással) kalkuláltuk ki. Az elemzéshez a másodrendû Monte Carlo-módszert és a valószínûségi érzékenységi vizsgálat módszerét alkalmaztuk. Eredmények Az adjuváns trastuzumab-kezelés 1,54 (1,18-dal diszkontált) életminôséggel korrigált életévvel (QALY, quality-adjusted life-years) növeli a várható élettartamot. Az olaszországi egészségügyi ellátórendszerben 675 eurós, az Egyesült Államokban 767 dolláros heti gyógyszerköltséggel számolva, a trastuzumab életminôséggel korrigált életévenként euró (95%-os megbízhatósági tartomány [95% CI], euró), illetve dollár (95% CI, dollár) összköltség árán éri el kedvezô klinikai hatását. A növekményi költséghatékonyság meghaladta az /QALY (vagy $60 000/QALY) értéket, ha a kiújulás 10 évre vetített kockázata nem érte el a 15%-ot, ha 7,8 évnél rövidebb idôtartamokat vizsgáltunk, illetve ha a beteg idôsebb volt 76 évesnél. A többutas érzékenységi vizsgálatban a HERA tanulmányhoz (Herceptin Adjuvant Trial) hasonló helyzeteket szimulálva, az elemzés eredményei megerôsítették az adjuváns trastuzumab-kezelés költséghatékonyságát. Következtetések Hosszabb távon az adjuváns trastuzumab-kezelés költséghatékony a HER2-pozitív, nagy kockázatot hordozó, korai stádiumú emlôrák terápiájában. J Clin Oncol 25: American Society of Clinical Oncology 117

2 Liberato, Marchetti és Barosi BEVEZETÉS A humán epidermális növekedési faktor HER2/neu protoonkogén által kódolt 2-es típusú receptora (HER2) egy tirozinkináz-kapcsolt, transzmembrán növekedésifaktor-receptor. Az emlôrák eseteinek mintegy 25 30%-ában fokozottan expresszálódik, és rossz prognózist vetít elôre. A retrospektív vizsgálati adatok azt mutatják, hogy az ilyen emlôtumorok jobban reagálnak az anthracyclin alapú, mint a nem anthracyclin-vegyülettel végzett kemoterápiára. 1 3 A trastuzumab egy rekombináns, humanizált monoklonális antitest, amely a HER2 extracelluláris doménjéhez kötôdve meggátolja az intracelluláris jelátvitelt. A kemoterápia kiegészítéseként jóváhagyták klinikai alkalmazását a HER2-t expresszáló, áttétes emlôrák terápiájában, mivel bebizonyosodott, hogy hosszabb betegségmentes és teljes túlélést eredményez, mint a kemoterápia önmagában. 4,5 Az engedélyezés óta a trastuzumab az adjuváns kemoterápia kiegészítôjeként kerül be a nagy kockázatot hordozó, korai stádiumú emlôdaganatok kezelési protokolljába. Négy véletlen besorolásos, kontrollos klinikai vizsgálat eredményeinek idôközi elemzése egyhangúlag igazolta az így kezelt betegek betegségmentes túlélésének meghosszabbodását. 6 8 Emellett két másik véletlen besorolásos tanulmány, a National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-31 jelzésû vizsgálata és a North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N9831 jelzésû tanulmánya során összegyûlt adatok együttes elemzése a halálozási arány statisztikailag szignifikáns, 33%-os csökkenését mutatta. 6 Az adjuváns trastuzumab-kezelés klinikai hatékonyságát alátámasztó bizonyítékok szaporodásával párhuzamosan a kedvezô hatást a kezelés gazdasági hatásaival szemben is mérlegre kell tenni. Ennek okán szakirodalmi adatokra épülô döntéselemzést végeztünk az adjuváns kemoterápiát kiegészítô trastuzumab-kezelés költséghatékonyságának megítélésére. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Lokális kiújulás Lokális kiújulás utáni tumormentesség Klinikai adatok Az egyes stádiumok közötti átmenet valószínûségét és az érintett betegek arányát (1. táblázat) lehetôség szerint metaanalízisek vagy véletlen besorolásos klinikai vizsgálatok alapján számítottuk ki. Az adjuváns terápiát röviddel követô kiújulás gyakoriságát az adjuváns trastuzumab-kezelés tanul- Tumormentesség Áttétes daganatos betegségek 1. ábra. A költséghatékonysági modell Tüneteket okozó kardiális mûködészavar Tünetmentes kardiális mûködészavar Halál A modell Kialakítottunk egy döntési algoritmust (TreeAgePro, TreeAge Software Inc, Williamstown, MA), ami alapján összehasonlíthattuk a HER2-pozitív, korai stádiumú emlôrák trastuzumabbal kiegészített és anélküli adjuváns kemoterápiájának hosszú távú költségeit és hatékonyságát. Egy olyan hipotetikus kohorszot vizsgáltunk, ami hasonlított az NSABP B-31 és az NCCTG N9831 tanulmányokban 6 részt vevô betegcsoportokhoz: a mediánértékben 50 éves betegek HER2-pozitív, korai stádiumú emlôrákja az esetek többségében (95%-ában) áttétet adott a nyirokcsomókba. Az ilyen betegek hosszú távú klinikai kilátásait Markov-modellel szimuláltuk. A Markov-féle modellezés egymást kölcsönösen kizáró, fix idôtartamú tumorstádiumok közötti átmenetek alapján követi nyomon a betegek egészségi állapotának alakulását. Az életévek, az életminôséggel korrigált életévek (QALY, qualityadjusted life-years) és a költségek az egyes ciklusokban egymásra halmozódnak. A stádiumok közötti átmenetek a modellbe betáplált valószínûségeknek megfelelôen következnek be. Az általunk alkalmazott Markov-modell öt, egyenként 3 hónapos stádiumot vizsgált, nevezetesen a tumormentesség, a helyi kiújulás, a helyi kiújulás utáni tumormentesség, az áttétes tumorstádium és az elhalálozás közötti átmenetet (1. ábra). A betegeket az adjuváns kemoterápia (az NSABP B-31 és az NCCTG N9831 tanulmányokban doxorubicin + cyclophosphamid) elsô részének befejezésekor, a tumormentesség stádiumában léptettük be a modellbe. Az elsô három hónapban a protokoll engedélyezte a paclitaxel-monoterápiát vagy a heti 2 mg/ttkg trastuzumabbal kiegészített korábbi kemoterápiát, az ezt követô három negyedévben viszont a protokoll csak azok esetében tette lehetôvé a hetenkénti kezelés folytatását, akiket már korábban is kezeltek trastuzumabbal. Az adjuváns trastuzumab-kezelés mellett tumormentes betegek körében nem jelentett kizáró okot a mellékhatásként jelentkezô tünetmentes vagy tünetekkel kísért kardiális mûködészavar, ami felvetette a trastuzumab alkalmazásának megszakítását és a kezelési költségek, illetve az életminôség átmeneti megváltozását. A tumormentes stádium utáni relapszus ugyancsak megengedett volt. A lokális kiújulás eseteinek többségében lehetôvé tettük olyan hatékony kezelés alkalmazását, ami 12 hónapon belül ismét tumormentességet eredményezett (helyi kiújulás utáni tumormentesség), a betegek 10%-ánál viszont a betegség progressziója az egész szervezetre kiterjedô áttétek megjelenéséhez vezetett. A szisztémás relapszus által sújtott betegeket az áttétes tumorstádium kategóriájába soroltuk, ahonnan a továbblépés egyetlen útja az elhalálozás volt. 118 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 Az adjuváns trastuzumab-terápia költséghatékonysága a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptorát expresszáló emlôdaganatok esetében 1. táblázat. Kiindulási klinikai adatok Egészségi állapot Betegek jellemzôje Esemény vagy változás Idôtartam* Érték Hivatkozás Tumormentes Folyamatban lévô adjuváns Kardiális mûködészavar 0 3 hónap 2% 9 trastuzumab-kezelés és a trastuzumab-kezelés végleges leállítása 4 6 hónap 7% 7 9 hónap 6% hónap 2% Tumormentes Soha nem részesült adjuváns Kardiális mûködészavar 0 6 hónap 4% 9 trastuzumab-kezelésben Tumormentes Kardiális mûködészavarban Tünetekkel kísért kardiális 0 12 hónap 23% 9 szenved mûködészavarban szenvedôk százalékos aránya Tumormentes Soha nem részesült adjuváns Bármilyen relapszus 0 12 hónap 2%/év 6 trastuzumab-kezelésben hónap 11%/év 5 10 év 3,4%/év év 2,7%/év Tumormentes Folyamatban lévô Bármilyen relapszus 0 5 év 0,48 6 vagy már lezárult adjuváns relatív kockázata 5 15 év 1,00 Feltételezés trastuzumab-kezelés Tumormentes Mind Relapszus: a lokális relapszus 0 5 év 32% 6 által sújtott betegek 6 15 év 0% Feltételezés százalékos aránya Lokális kiújulás Mind Lokális kiújulás után tumormentes 0 12 hónap 90% 11 Lokális kiújulás után Lokális kiújulás Szisztémás relapszus 0 3 év 40%/év 12 tumormentes a követés elsô évében >3 év 7%/év Lokális kiújulás után Lokális kiújulás Szisztémás relapszus 0 3 év 20%/év 12 tumormentes a követés elsô éve után >3 év 7%/év Áttétes tumorstádium Nem részesült adjuváns Halál Bármennyi 59%/év 4 trastuzumab-kezelésben Áttétes tumorstádium Adjuváns trastuzumab- Halál Bármennyi 48%/év 4 kezelésben részesült Mind Mind Halál Életkortól függô 0,23%/év Olaszországi halandósági táblázatok, 1997 *Egyéb megjegyzés nélkül az adjuváns kezelés befejezésétôl eltelt idôtartam. A lokális kiújulástól eltelt idôtartam. mányozására irányuló eddigi leghosszabb követési idejû véletlen besorolásos vizsgálatok, az NSABP B-31 és az NCCTG N9831 összegzett adatai alapján adtuk meg. 6 Az adjuváns trastuzumab-terápia hosszú távú hatékonyságát jelzô adatok hiányában úgy vettük, hogy a követés elsô öt évének letelte után nem észlelhetô további kedvezô hatás. A kardiális mûködészavar gyakoriságára vonatkozó adataink az NSABP B-31 tanulmány egy részletes közleményébôl 9 származtak, és a tünetekkel kísért esetek fix százalékos arányával számoltunk. A kezdeti elemzéskor nullának vettük a kardiális eredetû halálozási arányt, és e hipotézist finomítottuk az érzékenységi vizsgálathoz. Azok esetében, akiknél a kardiotoxicitás indokolta az adjuváns trastuzumab-terápia felfüggesztését, a kezelés eredményességével számoltunk, és a kiújulási gyakoriságot ugyanannyinak feltételeztük, mint a továbbra is kezelt betegek körében. E megközelítés lehetôvé tette, hogy megbízhatóan reprezentáljuk a publikált tanulmányokban alkalmazott beválasztás szerinti elemzés módszerét. 6 A tumormentes betegekre jellemzô hosszú távú kimenetelt nem adhattuk meg a kizárólag HER2-pozitív emlôrákkal diagnosztizált betegek körében végzett véletlen besorolásos tanulmányok adatai alapján, ezért e célra az Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group egy széles körû metaanalízisét használtuk, és a nyirokcsomóáttétet adó, korai stádiumú emlôrák anthracyclin alapú adjuváns kemoterápiája esetén jellemzô kiújulási arányt adaptáltuk az elemzéshez. 10 A helyi kiújulás utáni természetes kórlefolyásról csak nem véletlen besorolásos prospektív tanulmányok tudósítanak; elemzésünkhöz egy nagy létszámú kohorsz hosszú távú kimeneteli eredményeit vettük figyelembe. 12 A modell leegyszerûsítéséhez úgy tekintettük, hogy a jelzett relapszus minden esetben a követés elsô öt évében jelentkezett. A korai (az adjuváns terápia befejezését követô elsô két évben észlelt) kiújulás és a késôi relapszus természetes lefolyását eltérônek vettük. Az áttétes emlôrák stádiumában elsô vonalbeli kezelésként kemoterápia és trastuzumab együttes alkalmazását feltételeztük, ha a beteg korábban nem kapott trastuzumabot, illetve önmagában alkalmazott kemoterápiát feltételeztünk, ha a beteget az áttét megjelenése elôtt már kezelték trastuzumabbal. A halál bekövetkezését egy véletlen besorolásos tanulmány 4 betegeinek túlélési aránya alapján modelleztük. Hipotézisünk szerint a betegek bármelyik stádiumban elhalálozhatnak az emlôráktól független egyéb okokból e tényezôt a vizsgált országban élô nôk életkorspecifikus halálozási aránya alapján vettük figyelembe. Költségek A kezelés költségeit az olaszországi és az egyesült államokbeli egészségügyi ellátórendszer nézôpontjából, a közvetett költségek figyelembevétele nélkül vizsgáltuk. A gyógyszerek dózisainak kiszámításához minden esetben 60 kg-os testtömeget és 1,6 m 2 -es testfelszínt vettünk alapul. Emellett a trastuzu

4 Liberato, Marchetti és Barosi 2. táblázat. Kiindulási költségadatok Olaszország Egyesült Államok Költségtípus Költség Leírás és hivatkozás Költség Leírás és hivatkozás Trastuzumab (egy dózis) 675 Kórházi beszerzés költsége $ Intravénás gyógyszeralkalmazás 40 Betegségcsoport kódja (410J) szerinti helyi díjszabás $50 14* Paclitaxel-kezelés (teljes költség) dózis + 4 gyógyszerbeadás $ Adjuváns trastuzumab-kezelés (teljes költség) dózis + 48 gyógyszerbeadás + 4 echokardiográfia $ dózis + 48 gyógyszerbeadás + 4 echokardiográfia Adjuváns hormonkezelés (aromatázgátlók) 2117/év Helyi költségek $2701/év 15 Echokardiográfia 62 Helyi díjszabás $ Tüneteket okozó kardiális mûködészavar 375/3 hónap 16 $1750/3 hónap 17 Tünetmentes kardiális mûködészavar 188/3 hónap Helyi költségek és díjszabások $1,000/3 hónap 17# Korai követés (< 5 év) 96/év 4 orvosi vizsgálat ( 51,6) + 1 mammográfia ( 43,9) $700/év 18 Késôi követés ( 5 év) 56/év 1 orvosi vizsgálat ( 12,9) + 1 mammográfia ( 43,9) $700/év 18 Lokális kiújulás (teljes költség) 3780 Helyi költségek és díjszabások** $ Áttétes tumorstádium /év 20 $20 280/év 13 *Betegbiztosító (Medicare) téríti a következô beavatkozási kódok alapján: és mg/m 2 /dózis (azaz 280 mg/dózis, ami dózisonként három 100 mg-os ampullának felel meg). 2 mg/ttkg/dózis (azaz 120 mg/dózis, ami dózisonként egyetlen 150 mg-os ampullának felel meg), kivéve a kezdô telítô adagot, ami 4 mg/ttkg (két ampulla). Betegbiztosító (Medicare) téríti a következô beavatkozási kódok alapján: , és Járóbetegek és fekvôbetegek egészségügyi ellátásának költségei. Ramipril 0,67/nap, metoprolol 0,43/nap, két orvosi vizsgálat ( 25,8), egy echokardiográfia. #NYHA I. stádiumú szívelégtelenségben szenvedô betegek egészségügyi ellátásának költségei. **A Galper és mtsai 11 által leírt kombinációs kezelés alapján számított költségek: 80% sebészeti beavatkozás (a 257-es és a 258-as betegségkód alapján fizetett helyi díjak súlyozott átlaga 3191), 25% kemoterápia (alkalmanként egynapos kórházi tartózkodás mellett a 6 ciklusért fizetendô díj 2268 a helyi díjszabás szerint; betegségkód: 410), 10% sugárterápia (teljes kezelési költség 282), valamint 50% hormonterápia. mabbal kezelt betegek körében számításba vettük a kardiológiai ellenôrzés költségeit, a vizsgálati protokollnak 6 megfelelôen negyedévenkénti echokardiográfiás vizsgálatot feltételezve. Az NSABP B-31 és az NCCTG N9831 tanulmányok protokollmódosításainak megfelelôen feltételeztük, hogy a betegek fele (azok, akik daganatsejtjei ösztrogénreceptort expresszáltak) aromatázgátlóval végzett adjuváns hormonkezelést is kapott öt éven keresztül. A tünetekkel kísért kardiális mûködészavar klinikai ellátásának egyéves költségeit a szakirodalomban a vizsgált országra vonatkozóan fellelhetô gazdasági számítások 16,17 alapján építettük be a modellbe. A tünetmentes kardiális mûködészavar gondozásának költségeit egy valószerû, 12 hónapos klinikai követésre vonatkoztatva számítottuk ki. Kardiotoxicitás jelentkezése esetén nem számoltunk hosszú távú egészségügyi költségeket. A tumormentes betegek körében részint a vizsgált országban követett ajánlásoknak, részint pedig a nemzetközi irányelveknek 21,22 megfelelô típusú és gyakoriságú kontrollvizsgálatokat feltételeztünk. Olaszország vonatkozásában a helyi relapszus kezelési költségeinek kiszámításakor az ilyen betegek ellátására elfogadott terápiás eljárások keverékével és az egyes kezelési módok költségeivel számoltunk. 11 A sugárterápia költségét a helyi kezelési protokoll (25 frakció) és az intézményi díjszabás alapján kalkuláltuk. Az Egyesült Államok vonatkozásában egy specifikus gazdasági számítás végsô költségbecslését építettük be a modellbe. 19 Az áttétes stádiumú emlôrákban szenvedô olaszországi betegek ellátásának költségeit egy publikált Markov-modell alapján adtuk meg. 20 E modellbôl a kemoterápia megindításától a halál bekövetkezéséig a következôképpen számítottuk ki az áttétes emlôrák diszkontálás nélküli, negyedéves kezelési költségeit: összegeztük a hormonterápia, a legfeljebb két vonalbeli kemoterápia (cyclophosphamid metotrexát fluorouracil; cyclophosphamid doxorubicin fluorouracil vagy cyclophosphamid epirubicin fluorouracil) és a palliatív ellátás (beleértve a biszfoszfonát- és a hormonkezelést) költségeit. Az Egyesült Államok vonatkozásában egy nemrégiben publikált gazdasági elemzésbôl származtattuk az áttétes emlôrák kezelésének költségeit. 19 Életminôség Az életévek szubjektív értékének figyelembevételéhez az egyes stádiumokban eltöltött évek számát súlyoztuk a betegek életminôségével, amit a preferencia alapú véleményezés (vagyis a hasznosság) alapján pontoztunk (0 = lehetô legrosszabb egészségi állapot, 1 = tökéletes egészség). Az egyes egészségi stádiumok hasznosságának megítélésekor szakirodalmi adatokra támaszkodtunk (3. táblázat). Tünetekkel kísért kardiális mûködészavar esetén ugyanolyan hasznossággal számoltunk, mint közepesen súlyos (NYHA III. stádiumú) szívelégtelenségben, a tünetmentes kardiális mûködészavart azonban nem társítottuk az életminôség romlásával. A szakirodalmi adatok 9 alapján tünetekkel kísért kardiális mûködészavar esetén nem számoltunk 6 hónapnál hosszabb élettartammal. Elemzés Minden egyes gyakorisági, hasznossági és költségadatot a megoszlás figyelembevételével építettünk be a modellbe. Az életkor esetében normál eloszlással (átlagérték: 50 év; szórás: 10 év), a modellbe beillesztett költségek vonatkozásában γ- eloszlással, a valószínûségek és az érintett betegek aránya 120 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 Az adjuváns trastuzumab-terápia költséghatékonysága a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptorát expresszáló emlôdaganatok esetében terén β-eloszlással számoltunk (az eloszlás tartományát azon vizsgálat résztvevôinek száma [mintaelemszám] alapján számítottuk ki, ami alapján az érintett betegek arányát meghatároztuk). A trastuzumab-kezelésben részesülô betegek körében a relapszus relatív kockázatát lognormális eloszlásúnak tekintettük (a modellbe bevitt adatok megoszlásához tartozó 95%-os megbízhatósági tartományt [95% CI] az NSABP B-31 jelzésû vizsgálatában szereplô megbízhatósági tartomány alapján számítottuk ki). Az egyesült államokbeli Public Health Service egészségügyi költséghatékonysági elemzésekkel foglalkozó bizottsága (Public Health Service Panel on Cost-Effectiveness in Health and Medicine) által felállított irányelveknek megfelelôen mind a jövôbeli költségek, mind a leendô életévek kiszámításakor évi 3%-os diszkontrátát alkalmaztunk, hogy ezáltal figyelembe vegyük az idô fontosságát (vagyis azt az egyéni óhajt, hogy a kedvezô hatások minél elôbb realizálódjanak). 27 Másodrendû Monte-Carlo-elemzést végeztünk ( szimuláció), és grafikusan ábrázoltuk az elfogadhatósági görbéket. Az alaphelyzetbôl kiinduló elemzésben egy 15 éves periódust vizsgáltunk, vagyis az életévek és a költségek összesítéséhez egy 15 évet felölelô idôtartamot vettünk figyelembe, abból a megfontolásból kiindulva, hogy a korai emlôrákkal diagnosztizált betegek túlélése hosszú. 10 Az életévnyereséget (vagyis az adjuváns trastuzumabkezelésre kijelölt és az ilyen terápiában nem részesülô betegek várható túlélési aránya közötti különbséget) ugyancsak súlyoztuk a betegek életminôségével (QALY). Kiszámítottuk az életminôséggel korrigált életévnyereségre esô növekményi költséget, és összevetettük azt a nemzetközi viszonyítási értékekkel 28 : azok az egészségügyi beavatkozások, amelyek esetében az 1 QALY-ra esô növekményi költség meghaladja a viszonyítási értéket, hagyományos értelemben nem tekinthetôk költséghatékonynak, következésképpen nem élveznek elsôbbséget a klinikai irányelvek kialakításakor. A modellbe beépített paraméterek mindegyikére valószínûségi érzékenységi vizsgálatot végeztünk; a fôbb paraméterekre vonatkozó eredményeket az alábbiakban mutatjuk be. Utolsó lépésben a HERA tanulmány (Herceptin Adjuvant Trial) fô jellemzôinek és eredményeinek megfelelôen többutas érzékenységi vizsgálatot végeztünk, amelyben az adjuváns kemoterápia befejezése utáni trastuzumab-kezelést (háromhetente 6 mg/ttkg) szimuláltuk. A modellezés értelmében HER2-pozitív emlôrák esetén 1,27-szor nagyobb volt a kiújulás kockázata az elsô öt évben, mivel a betegek kétéves betegségmentes túlélése 77%-nak bizonyult (szemben az NSABP B-31 és az NCCTG N9831 tanulmányok összegzett adatai alapján jelzett 82%-kal). Az adjuváns trastuzumabkezelésben részesülô betegek körében a HERA tanulmányban számított kockázati arány (HR [hazard ratio] = 0,54) alapján határoztuk meg a relapszusra vonatkozó relatív kockázatot. A kardiotoxicitás valószínûsége 17%-ról 8,8%-ra esett vissza, és a tünetekkel kísért kardiális mûködészavartól szenvedô betegek aránya 23%-ról 20%-ra csökkent táblázat. Kiindulási hasznossági adatok Egészségi állapot Betegek Hasznosság Hivatkozás Tumormentes Tüneteket okozó kardiális 0,97 23 mûködészavar nélkül Tumormentes Tüneteket okozó kardiális 0,51 24 mûködészavarral Lokális kiújulás Mind 0,92 23 után tumormentes Lokális kiújulás Mind 0,82 25 Áttétes tumorstádium Mind 0,58 25 EREDMÉNYEK Kiindulási elemzés A modell értelmében az adjuváns trastuzumab-kezelés 39%-ról 52%-ra növelte a 15 éves betegségmentes túlélési arányt, és 44%-ról 58%-ra emelte a 15 éves teljes túlélési arányt. A modell alapján grafikusan ábrázolt túlélési görbék nem tértek el a klinikai vizsgálatokban vázolt túlélési görbéktôl (2. és 3. ábra). Az adjuváns trastuzumab-kezelés 6 közül egy beteg esetében védte ki a daganat kiújulását, ami alapján az adjuváns trastuzumab-terápiával elérhetô túlélésnyereség 1,34 év (1,54 QALY; 4. táblázat). A modell szerint az adjuváns trastuzumab-kezelésben nem részesített betegek körében észlelt relapszus minden esete euró költséget vont maga után (az Egyesült Államok egészségügyi rendszerében dollárt), míg a trastuzumabbal kezelt betegek körében detektált daganatkiújulás kezelésének költsége mindössze euró ( dollár) körül mozgott. Ez alapján az adjuváns trastuzumab-kezeléssel elérhetô teljes megtakarítás hozzávetôlegesen euró ( dollár), a trastuzumab-terápia költsége azonban ellensúlyozza azt: a gyógyszerköltség, a gyógyszerbeadási költség és a kardiális mûködészavar megjelenésével járó költségek együttesen mintegy eurót ( dollárt) tettek ki betegenként. Ily módon az adjuváns trastuzumab- Betegségmentes túlélés (%) Kontroll Trastuzumab Idô (év) 2. ábra. A betegségmentes túlélés kalibrációs görbéje. A modellezés eredményeként kapott értékeket a Romond és mtsai 6 vizsgálatában dokumentált adatok (kontroll) mellett jelöltük

6 Liberato, Marchetti és Barosi Trastuzumab Teljes túlélés (%) Kontroll Költséghatékonyság (%) Idô (év) Olaszország ( ) Egyesült Államok ($) 3. ábra. A teljes túlélés kalibrációs görbéje. A modellezés eredményeként kapott értékeket (fekete görbe) a Romond és mtsai 6 vizsgálatában dokumentált adatok (kontroll; színes görbék) mellett jelöltük. kezelés növekményi költsége euró ( dollár), és a diszkontálás utáni növekményi költséghatékonyság /QALY ($18 970/QALY). Az adjuváns trastuzumabterápia elfogadhatósági görbéje (4. ábra) azt mutatta, hogy a kezelés költsége kevesebb mint /QALY ($27 000/QALY), 91%-os valószínûséggel. Érzékenységi vizsgálat A valószínûségi érzékenységi vizsgálat fôbb eredményeit az 5. táblázatban tüntettük fel. Az egyik legfontosabb (de várt) megállapításunk, hogy a költséghatékonyság nagymértékben függ az elemzésben vizsgált idôtartamtól: a növekményi költséghatékonyság /QALY-val ($60 000/QALY), illetve /QALY-val ($25 000/QALY) nôtt, ha rövidebb Fizetési hajlandóság 4. ábra. Az adjuváns trastuzumab-kezelés elfogadhatósági görbéje a trastuzumab adjuváns alkalmazása nélküli ellátással összevetve. Az értékeket (vízszintes tengely) az olaszországi egészségügyi ellátórendszer vonatkozásában EUR/életminôséggel korrigált életévek (QALY), az egyesült államokbeli betegellátó rendszer vonatkozásában $/QALY formában adtuk meg. idôintervallumokat vettünk figyelembe (egészen pontosan kevesebb mint 7,8 évet, illetve 8,8 évet). Az érzékenységi vizsgálat lehetôvé tette, hogy megváltoztassuk a betegek életkorát, és ezáltal az emlôráktól független elhalálozás évenkénti kockázatát is. Az adjuváns trastuzumab-kezelés kevésbé bizonyult költséghatékonynak az idôsebb nôk körében: a 79 év feletti korosztályban a kezelés költsége meghaladta a /QALY ($ /QALY), a 75 év feletti korcsoportban pedig az /QALY ($60 000/QALY) értéket (5. táblázat). Az érzékenységi vizs- 4. táblázat. Alapesetek szerinti eredmények Adjuváns Adjuváns trastuzumab- Növekmény Eredmények trastuzumab-kezeléssel kezelés nélkül (különbség) 95% CI Egy betegre esô relapszusok száma 0,35 0,51 0,16 Egy relapszus megelôzéséhez kezelendô betegek száma 6,25 Tizenöt éves túlélés 0,43 0,56 0,13 Egy haláleset megelôzéséhez kezelendô betegek száma 7,69 Életévek (diszkontálással)* 9,82 8,80 1,02 0,21 1,74 Életévek (diszkontálás nélkül)* 11,61 10,27 1,34 0,40 2,10 Minôséggel korrigált életévek (diszkontálással)* 9,22 8,03 1,18 0,47 1,91 Minôséggel korrigált életévek (diszkontálás nélkül)* 11,09 9,55 1,54 0,64 2,32 Olaszország egészségügyi rendszerében Költségek (diszkontálással)* Költségek (diszkontálás nélkül)* Egyetlen életévnyereségre számított költség (diszkontálással)* Egyetlen életévnyereségre számított költség (diszkontálás nélkül)* Egyetlen, minôséggel korrigált életévnyereségre számított költség (diszkontálással)* , Egyetlen, minôséggel korrigált életévnyereségre számított költség (diszkontálás nélkül)* , Az Egyesült Államok egészségügyi rendszerében Költségek (diszkontálással)* $ $ $ $5691 $ Költségek (diszkontálás nélkül)* $ $ $ $4381 $ Egyetlen életévnyereségre számított költség (diszkontálással)* $ $7061 $ Egyetlen életévnyereségre számított költség (diszkontálás nélkül)* $ $3249 $ Egyetlen, minôséggel korrigált életévnyereségre számított költség (diszkontálással)* $ $6014 $ Egyetlen, minôséggel korrigált életévnyereségre számított költség (diszkontálás nélkül)* $ $2672 $ *A diszkontálás nélküli eredmények a modell durva becslései, a diszkontálással számított eredmények kiszámításához évi 3%-os diszkontrátát vettünk figyelembe. 122 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 Az adjuváns trastuzumab-terápia költséghatékonysága a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptorát expresszáló emlôdaganatok esetében 5. táblázat. Szenzitivitási elemzés Egyetlen, minôséggel korrigált életévnyereségre számított növekményi költség (diszkontálással) Paraméterek és értékek Olaszország Egyesült Államok Vizsgált idôtartam, év $ $ $ * $ $ Életkor, év $ * $ $ $ $ Feltételezések A kiújulás relatív kockázata azok körében, akiknél leállítják az adjuváns trastuzumab-terápiát 0,48* $ $ Az áttétes stádiumú betegek aránya a trastuzumabbal kezelt nôk körében; korábbi adjuváns trastuzumab-kezelés 0%* $ % $ % $ Az áttétes stádiumú betegek aránya a trastuzumabbal kezelt nôk körében; korábbi adjuváns trastuzumab-kezelés nélkül 100%* $ % $ % $ Valószínûségek és arányszámok A 10 éven belüli kiújulás kockázata adjuváns trastuzumab-kezelés nélkül 12% $ % $ %* $ % $ A kiújulás relatív kockázata adjuváns trastuzumab-kezelés esetén 0, $ ,48* $ , $ Tünetekkel kísért kardiális mûködészavarral diagnosztizált betegek aránya 0% $ %* $ % $ A tüneteket okozó kardiális mûködészavar halálozási aránya 0%* $ % $ % $ (folytatás a következô oldalon) gálattal a daganatkiújulás kockázatának kihatását is elemezhettük. Az igen kis kockázatú betegek körében (vagyis azok esetében, akiknél a relapszus tízéves várható kockázata nem haladta meg a 15%-ot), az adjuváns trastuzumabkezelés költsége több mint /QALY ($60 000/QALY) értékre rúgott, míg 40% feletti tízéves relapszuskockázat esetén ugyanez a költség nem érte el a /QALY-t ($30 000/QALY). A fenti paraméterek (vagyis az életkor és a relapszuskockázat) additív hatását kétutas szenzitivitási elemzéssel vizsgáltuk meg (5. ábra), amelyben kimutattuk, hogy az adjuváns trastuzumab-kezelés kiemelten költséghatékony a 70 év alatti, és a daganatkiújulás szempontjából közepes vagy nagy kockázatú betegek esetében. Az idôsebb életkor nagyobb mértékben rontotta a trastuzumab-terápia költséghatékonyságát, mint a relapszuskockázat. A kiújulás szempontjából kis kockázatú betegek alcsoportjában az adjuváns trastuzumab-kezelés csak a fiatalabb korosztályban bizonyult költséghatékonynak. Az elemzés eredményét nem befolyásolta, hogy a trastuzumabbal kezelt betegek mekkora hányada kapta adjuváns kezelés keretében, illetve áttétes stádiumban a szert. Az egyes egészségi stádiumokhoz rendelt életminôség-változástól és a tünetekkel kísért kardiális mûködészavarral diagnosztizált betegek halálozási arányától szintén nem függött az elemzés eredménye (5. táblázat). A többutas érzékenységi vizsgálatban lehetôség nyílt arra, hogy a HERA tanulmányéhoz hasonló helyzeteket szimuláljunk, amikor is az adjuváns trastuzumab-kezelés költsége /QALY-nak adódott az olaszországi egészségügyi ellátórendszerben (95% CI, euró) és $16 199/QALY-ra rúgott az Egyesült Államok betegellátó rendszerének keretei között (95% CI, dollár)

8 Liberato, Marchetti és Barosi 5. táblázat. Szenzitivitási elemzés (folytatás) Egyetlen, minôséggel korrigált életévnyereségre számított növekményi költség (diszkontálással) Paraméterek és értékek Olaszország Egyesült Államok Költségek Olaszország Egyesült Államok A trastuzumab-kezelés költsége (egy dózisra vetítve) 500 $ $ * $767* $ $ $ $ $ Az adjuváns trastuzumab-kezelés költsége (egy dózisra vetítve) 500 $ $ * $767* $ $ $ $ $ Az áttétes stádiumú betegek trastuzumab-kezelésének költsége (egy dózisra vetítve) 500 $ $ * $767* $ $ $ $ $ Az áttétes stádiumú betegek kezelésének egyhavi költsége, trastuzumab alkalmazása nélkül 500 $ $ * $1500* $ $ $ A helyi kiújulás kezelésének összköltsége 2000 $ $ * $16 200* $ $ $ A tüneteket okozó kardiotoxicitás kezelésének összköltsége 500 $ $ * $5500* $ $ $ A tünetmentes kardiotoxicitás kezelésének összköltsége 200 $ $ * $4000* $ $ $ A korai követés egy évre vetített költsége 0 $ $ * $1000* $ $ $ *Kezdeti értékek. A kiújulás kockázata a kiindulási értéktôl függôen 75%-kal vagy 50%-kal csökkent, illetve 50%-kal nôtt. Növekményi költséghatékonyság Életkor (év) 50: A (USA), a (Olaszország) B C D 60: B (USA), b (Olaszország) 70: C (USA), c (Olaszország) : D (USA), d (Olaszország) A d c b 0 a Daganatkiújulási arány tíz év alatt (%) 5. ábra. Kétutas érzékenységi elemzés az emlôrák kórismézésekor betöltött életkor és a daganatkiújulás tízéves kockázatának figyelembevételével. Az értékeket (vízszintes tengely) az olaszországi egészségügyi ellátórendszer vonatkozásában EUR/életminôséggel korrigált életévek (QALY), az egyesült államokbeli betegellátó rendszer vonatkozásában $/QALY formában adtuk meg. MEGBESZÉLÉS Onkológiai körökben nagy lelkesedéssel fogadták az adjuváns trastuzumab-kezelés kedvezô klinikai hatásáról szóló egybehangzó beszámolókat, amelyek négy klinikai tanulmány eredményein alapultak. 6 8 Az elragadtatással párhuzamosan azonban felzúdulást váltott ki az egészségügyi ellátás költségeinek drámai növekedése, ami a gyógyszer alkalmazásának széles körû elterjedését kísérte. 29,30 Az orvostársadalom és a kormányzat egyaránt közgazdasági elemzéseket sürgetett a trastuzumab klinikai alkalmazásának költséghatékonyságának felderítése érdekében. Vizsgálatunkban szakirodalmi adatok felhasználásával igyekeztünk felbecsülni az adjuváns trastuzumab-kezelés költséghatékonyságát az olaszországi egészségügyi ellátórendszer nézôpontjából. A döntési modell alapján a klinikai vizsgálatokéhoz hasonló körülmények esetén az adjuváns trastuzumab-terápia egyetlen, minôséggel korrigált életévnyereség- 124 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

9 Az adjuváns trastuzumab-terápia költséghatékonysága a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptorát expresszáló emlôdaganatok esetében re esô költsége euró, ami kevesebb, mint az általánosságban elfogadott viszonyítási értékek, 28 és hasonló a korai emlôrák adjuváns terápiájára alkalmazott egyéb eljárások költséghatékonyságához. 31,32 E farmakoökonómiai értékelés várhatóan értékes segítséget nyújthat a döntéshozóknak, 33,34 meggyôzve ôket arról, hogy az adjuváns trastuzumab-kezelés az egészségügyi erôforrások racionális elosztását szolgálja. Más adjuváns és prevenciós kezelési stratégiákhoz hasonlóan az adjuváns trastuzumab-terápia klinikai haszna (azaz az életévnyereség) is csak fokozatosan volt realizálható, és csak hosszú távon vált nyilvánvalóvá. 35 Ennek köszönhetô, hogy a trastuzumab-kezelés csak 7 10 év múltán bizonyult költséghatékonynak. Ehhez hasonlóan, az adjuváns trastuzumab-kezelés klinikai haszna a modellben vizsgált betegek várható élettartamától függött: a 70 év alatti korosztályban eléggé költséghatékonynak bizonyult, ennél idôsebb betegek körében azonban nem. A trastuzumab-kezeléssel kivédhetô daganatkiújulás ugyancsak fontos meghatározója volt a klinikai és a gazdasági kimeneteleknek, függetlenül az áttétes stádium alatti gyógyszeralkalmazás gyakoriságától. Mindezek alapján az adjuváns trastuzumab-kezelés nem feltétlenül költséghatékony azon HER2-pozitív emlôrákban szenvedô, idôsebb betegek körében, akiknél csekély a relapszus kockázata. Tanulmányunkban az Egyesült Államok betegellátó rendszerének nézôpontjából is megvizsgáltuk az adjuváns trastuzumab-terápia farmakoökonómiai jellemzôit, és arra a megállapításra jutottunk, hogy a kezelés egy életévnyereségre esô költsége dollár. Az adjuváns trastuzumab-kezelést az egyesült államokbeli egészségügyi ellátórendszerben vizsgáló elôzetes elemzés ugyancsak annak pozitív farmakoökonómiai profiljára mutatott rá. 36 Biztosak vagyunk abban, hogy az elemzésünk eredményei más európai országokra is általánosíthatóak, ahol az áttétes emlôrák ellátásával és a trastuzumab-kezeléssel járó költségek nem térnek el az olaszországi áraktól. 37,38 A betegkövetés gyakorlatának területi különbségei ellenére valószínûtlennek tartjuk, hogy Olaszország más régióiban az általunk jelzettôl lényegesen eltérôen alakulna az adjuváns trastuzumab-terápia költséghatékonysága. 39,40 Mindezen megállapításaink ellenére úgy látjuk, hogy a jövôben még tovább finomítható az általunk kidolgozott gazdaságossági elemzés nevezetesen például a különbözô kockázati alcsoportok alaposabb feltárása tekintetében. Sajnálatos módon, mindeddig egyetlen jól megtervezett, nagy esetszámú, prospektív vizsgálatot sem végeztek a HER2-pozitív, korai stádiumú emlôrák természetes kórlefolyásának tanulmányozására, ezért nem nyílt lehetôségünk a kevert esetek mélyebb elemzésére (vagyis nem tudtunk a szövettani jellemzôk, az érintett nyirokcsomók száma vagy a beteg életkora alapján eltérô relapszuskockázattal számolni). Tekintve ugyanakkor, hogy az adjuváns trastuzumab-kezelés relatív hatékonysága a különbözô alcsoportokban nem mutatott eltérést, 6 bízunk abban, hogy sem pozitív, sem negatív torzító hatások nem befolyásolták eredményeinket. Megjegyzendô továbbá, hogy az általunk felállított modellben nem vizsgáltuk teljes részletességgel az emlôrák természetes kórlefolyását, és nem modelleztük külön-külön az áttétek különbözô megjelenési helyeit, de sokkal szilárdabb vizsgálati bizonyítékokkal rendelkeztünk az áttétes emlôrákban szenvedôk teljes csoportjára, mint a különbözô klinikai alcsoportjaira nézve. Harmadszor, nem végeztünk formális elemzést arra vonatkozóan, milyen hatást gyakorol az adjuváns trastuzumab-kezelés az állami költségvetésre. Az emlôrák olaszországi incidenciáját (hozzávetôlegesen beteg/év) figyelembe véve, vélhetôen évente több mint 2000 nônek írhatnak elô adjuváns trastuzumab-terápiát. Modellezésünk eredményei alapján a trastuzumab adjuváns alkalmazása e betegcsoportban végeredményben mintegy 31 millió euróval növelné az egészségügyi ellátás költségeit, és nagyjából 3100 minôséggel korrigált életévnyereséget hozna. Negyedszer, a vizsgált modellben nem tértünk ki más trastuzumab alapú adjuváns protokollok költséghatékonyságának elemzésére, a HERA tanulmányéhoz hasonló protokoll alapján végzett durva becslés azonban megerôsítette a költséghatékonyság tényét. Ötödször, a publikált tanulmányok mediánértékben rövid követési ideje nem tette lehetôvé, hogy összehasonlítsuk a modell alapján becsült túlélés mediánértékét a ténylegesen megfigyelt túléléssel. Ennek ellenére meggyôzôdésünk, hogy az általunk bemutatott modell hûen reprezentálja a jelenlegi leghatározottabb vizsgálati bizonyítékokat. A teljes túlélés kalibrációs görbéje (3. ábra) azt mutatta, hogy az adjuváns trastuzumab-kezeléssel öt év alatt elérhetô túlélésnyereség a következô tíz évben is fennmarad, jelentôsebb növekedés nélkül. Abban is biztosak vagyunk, hogy a köztes végpontok (amilyen például a kiújulási arány) jó becslését adják a teljes túlélésnek. 10 Összegezve, a HER2-pozitív, nagy kockázatot hordozó emlôrákban szenvedô betegek alcsoportjában a trastuzumab felerôsíti az adjuváns kemoterápia kedvezô klinikai hatásait, és a hozzáadott érték alapján a kezelés költségei általánosságban elfogadhatónak tekinthetôk. NYILATKOZAT A szerzôk kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Nicola Lucio Liberato, Monia Marchetti Adatgyûjtés, rendszerezés: Nicola Lucio Liberato, Monia Marchetti Adatelemzés és az eredmények értékelése: Nicola Lucio Liberato, Monia Marchetti, Giovanni Barosi A kéziratot elkészítette: Nicola Lucio Liberato, Monia Marchetti, Giovanni Barosi A kézirat végsô jóváhagyása: Nicola Lucio Liberato, Monia Marchetti, Giovanni Barosi 125

10 Liberato, Marchetti és Barosi HIVATKOZÁSOK 1. Winstanley J, Cooke T, Murray GD, et al: The long term prognostic significance of c-erb-2 in primary breast cancer. Br J Cancer 63: , Gusterson BA, Gelber A, Goldhirsch A, et al: Prognostic importance of c-erb-2 expression in breast cancer: International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 10: , Pritchard K, Shepherd LE, O Malley FP, et al: HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 354: , Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344: , Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al: Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2 positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: The M77001 Study Group. J Clin Oncol 23: , Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353: , Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland- Jones B, et al: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353: , Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al: Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC 3 T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC 3 TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 8-11, php?nu_ SABCS05L_921 (abstr) 9. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al: Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor-2 overexpressing breast cancer: NSABP B31. J Clin Oncol 23: , Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 365: , Galper S, Blood E, Gelman R, et al: Prognosis after local recurrence after conservative surgery and radiation for early-stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 61: , Schmoor C, Sauerbrei W, Bastert G, et al: Role of isolated locoregional recurrence of breast cancer: Results of four prospective studies. J Clin Oncol 18: , Elkin EB, Weinstein MC, Winer EP, et al: HER-2 testing and trastuzumab therapy for metastatic breast cancer: A cost-effectiveness analysis. J Clin Oncol 22: , Centers for Medicare and Medicaid Services: Medicare program: Revisions to payment policies and five-year review of and adjustments to the relative value units under the physician fee schedule for calendar year 2002; final rule. Federal Register 66: , Drugstore.com: Drugstore.com online pharmacy Capomolla S, Febo O, Ceresa M, et al: Cost/ utility ratio in chronic heart failure: Comparison between heart failure management program delivered by day-hospital and usual care. J Am Coll Cardiol 40: , Cowper PA, DeLong ER, Whellan DJ, et al: Economic effects of beta-blocker therapy in patients with heart failure. Am J Med 116: , Hayman JA, Hillner BE, Harris JR, et al: Cost effectiveness of adding an electron-beam boost to tangential radiation therapy in patients with negative margins after conservative surgery for earlystage breast cancer. J Clin Oncol 18: , Lee JH, Glick HA, Hayman JA, et al: Decision analytic model and cost-effectiveness evaluation of postmastectomy radiation therapy in highrisk premenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 20: , Marchetti M, Caruggi M, Colombo G: Cost utility and budget impact of third-generation aromatase inhibitors for advanced breast cancer: A literature-based model analysis of costs in the Italian National Health Service. Clin Ther 26: , Associazione Italiana di Oncologia Medica: Neoplasie della mammella. OncologiaMedica/LineeguidaScheda.asp?id_session=DDD9B2057E304C15813E75F840D69650 &id_boxcontent=350&selectionmenu= 2& Submenu1= 30&Submenu2= Smith TJ, Davidson NE, Schapira DV, et al: American Society of Clinical Oncology 1998 update of recommended breast cancer surveillance guidelines. J Clin Oncol 17: , Karnon J, Brown J, and the Adjuvant Breast Cancer (ABC) Steering Committee: Tamoxifen plus chemotherapy versus tamoxifen alone as adjuvant therapies for node-positive postmenopausal women with early breast cancer: A stochastic economic evaluation. Pharmacoeconomics 20: , Kirsh J, McGuire A: Establishing health state valuations for disease specific states: An example from heart disease. Health Econ 9: , Sorensen SV, Brown R, Benedict A, et al: Patient-rated utilities in postmenopausal early breast cancer (EBC): A cross-country comparison. Value Health 7:641, 2004 (abstr QL4) 26. Weinstein MC, Siegel JE, Gold MR, et al: Recommendations of the panel on costeffectiveness in health and medicine. JAMA 276: , Drummond MF, O Brien B, Stoddart GL, et al: Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. New York, NY, Oxford University Press, Laupacis A, Feeny D, Detsky AS, et al: How attractive does a new technology have to be to warrant adoption and utilization? Tentative guidelines for using clinical and economic evaluations. CMAJ 146: , Dent R, Clemons M: Adjuvant trastuzumab for breast cancer. BMJ 331: , McLaren EH: Adjuvant trastuzumab for breast cancer: Editorial does not mention health economics of drug. BMJ 331:1203, Kilian R, Porzsolt F: When to recommend and to pay for first-line adjuvant breast cancer treatment? A structured review of the literature. Breast 14: , Karnon J: Aromatase inhibitors in breast cancer: A review of cost considerations and cost effectiveness. Pharmacoeconomics 24: , Hoffmann C, Stoykova BA, Nixon J, et al: Do health-care decision makers find economic evaluations useful? The findings of focus group research in UK health authorities. Value Health 5:71-78, Fattore G, Torbica A: Le valutazioni economiche e il loro utilizzo da parte degli operatori del Servizio Sanitario nazionale [Italian]. Il Sole 24ore Sanita` 8:20, primopiano/download/convegnofarmaco2005.pdf 35. Hillner BE: Benefit and projected cost effectiveness of anastrozole versus tamoxifen as initial adjuvant therapy for patients with early-stage estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer 101: , Hillner BE: Clinical and cost-effectiveness implications of the adjuvant transtuzumab in HER2+ breast cancer trials. San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 8-11, view.php?nu_sabcs05l_708 (abstr) 37. Neyt M, Albrecht J, Cocquyt V: An economic evaluation of Herceptin(R) in adjuvant setting: The Breast Cancer International Research Group 006 trial. Ann Oncol 17: , Remak E, Brazil L: Cost of managing women presenting with stage IV breast cancer in the United Kingdom. Br J Cancer 91:77-83, Hensely ML, Dowell J, Herndon JE II, et al: Economic outcomes of breast cancer survivorship: CALGB study Breast Cancer Res Treat 91: , Grunfeld E, Levine MN, Julian JA, et al: Randomized trial of long-term follow-up for earlystage breast cancer: A comparison of family physician versus specialist care. J Clin Oncol 24: , JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY